A- A A+
headerfonds

Nederlands

Belastingvrij een jaarlijkse gift doen

Hiervoor heeft u een ingevuld belastingformulier nodig, waarin u en Stichting NVLE Fonds deze gift vastleggen.
Met dit ingevulde belastingformulier in bezit kunt u minimaal vijf jaar een jaarlijkse vaste gift doen aan Stichting NVLE Fonds die aftrekbaar is van de belasting.

U kunt het formulier downloaden, invullen en ondertekenen en daarna naar Stichting NVLE Fonds zenden voor verdere invulling en ondertekening.
U kunt ook een mailbericht zenden naar onze secretaris Janneke van den Heuvel (e-mailadres Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken.)dat u een formulier voor een jaarlijkse gift wenst te ontvangen, dan vult zij alvast de gegevens van het Fonds in, tekent namens het fonds en zend u dan het formulier voor verdere invulling en ondertekening.

Het formulier is te vinden via deze link: https://download.belastingdienst.nl/belastingdienst/docs/overeenkomst_period_gift_in_geld_ib0802z3fol.pdf

TOWARDS VALUE BASED HEALTH CARE IN SYSTEMIC SCLEROSIS

Op weg naar waarde gedreven zorg voor patiënten met systemische sclerose

promotietraject S. Liem, Afdeling Reumatologie, Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden. 

Supervisoren: Prof. T.P.M. Vliet Vlieland, afdeling Orthopedie, Revalidatiegeneeskunde en fysiotherapie, en Prof. T.W.J. Huizinga, en Dr. J.K. de Vries-Bouwstra, Afdeling Reumatologie, LUMC.

Stichting NVLE Fonds subsidieert dit onderzoekstraject welke op 1 oktober 2020 is gestart in het LUMC Leiden.

Achtergrond

Systemische sclerose (SSc, ofwel sclerodermie) is een zeldzame, ernstige, aandoening waarbij meerdere organen aangedaan kunnen zijn. Daarom is er intensieve begeleiding nodig waarin verschillende medisch specialisten samenwerken. Naast medische zorg vormt paramedische zorg, waaronder o.a. fysiotherapie, ergotherapie en begeleiding door een gespecialiseerd verpleegkundige, een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met SSc. Het multidisciplinaire zorgpad Systemische sclerose/ connective tissue diseases (CTD), dat sinds 2009 door de afdeling reumatologie van het LUMC wordt aangeboden, heeft tot doel de benodigde medische en paramedische zorg voor patiënten met SSc en andere connective tissue diseases te combineren en coördineren. Fysiotherapie is een belangrijk onderdeel van de verschillende vormen paramedische zorg voor patiënten met SSc. Patiënten met SSc die deelnemen aan het Zorgpad kunnen ofwel vanuit dit Zorgpad, ofwel van daarbuiten, worden verwezen naar de fysiotherapie. Het is echter onbekend hoeveel patiënten wekelijks naar de fysiotherapeut gaan. Het is ook niet duidelijk welk soort fysiotherapeutische behandeling patiënten met SSc doorgaans krijgen en welk van deze behandelingen het meeste effect heeft. Op dit moment is er geen richtlijn voor fysiotherapeuten voor de behandeling van mensen met SSc. Omdat SSc een zeer zeldzaam ziektebeeld is, is het aannemelijk dat er praktijkvariatie is tussen therapeuten onderling. Twee Nederlandse studies hebben eerder het zorggebruik van patiënten met SSc aan de hand van vragenlijsten in kaart gebracht. Beide studies vonden dat ruim de helft van de patiënten contact had gehad met een fysiotherapeut in het afgelopen jaar. In totaal had een ruime meerderheid van de patiënten contact gehad met een fysiotherapeut sinds de ziekte was vastgesteld (respectievelijk 81% en 75% van de patiënten). Deze studies hebben echter niet gekeken naar de inhoud van de behandeling door de fysiotherapeut. Wetenschappelijk onderzoek naar de effectiviteit van fysiotherapie bij SSc is schaars, maar de weinige beschikbare studies laten positieve effecten zien van oefenprogramma’s. Een evaluatie onder patiënten met SSc, uitgevoerd door de werkgroep systemische sclerose van de stichting ARCH laat zien dat het verbeteren van paramedische zorg voor patiënten met Ssc middels gerichte scholing van zorgprofessionals en het ontwikkelen van richtlijnen voor de praktijk voor patiënten hoge prioriteit heeft.

Doelen van het huidige onderzoeksproject

  1. Het beschrijven van de duur, frequentie, en inhoud van de fysiotherapeutische behandeling, evenals de tevredenheid over de behandeling en de deskundigheid van de behandelend fysiotherapeut, en de wensen en voorkeuren ten aanzien van fysiotherapie bij patiënten met SSc;
  2. Bij fysiotherapeuten, die patiënten met SSc behandelen, het beschrijven van de inhoud van de fysiotherapeutische behandeling, evenals de aanwezige competenties en wensen en/of behoeftes aan deskundigheidsbevordering specifiek voor SSc;
  3. Het doen van aanbevelingen voor de praktijk om de huidige fysiotherapeutische zorg voor patiënten met SSc te verbeteren.
  4. Het ontwikkelen van een e-learning module of andere onderwijsvorm (in lijn met de behoefte en wensen onder therapeuten) om de specifieke competentie van fysiotherapeuten op het gebied van SSc te vergroten.
  5. Het evalueren van de 6 minuten looptest als een van de mogelijke maten om patiënten te identificeren voor wie fysiotherapeutische behandeling het meest van belang is en als mogelijke maat om het effect van fysiotherapie te meten.

Onderzoeksmethoden, per onderzoeksdoel

  1. Middels vragenlijsten onder 204 patiënten met SSc zijn het gebruik, de inhoud, de wensen en voorkeuren t.a.v. fysiotherapie geïnventariseerd. De resultaten van de vragenlijsten zullen worden geanalyseerd.
  2. Middels vragenlijsten onder 48 fysiotherapeuten die patiënten met SSc behandelen is de inhoud van en de kennis over fysiotherapie bij SSc onder fysiotherapeuten geïnventariseerd. Tevens is gevraagd naar de voorkeuren van therapeuten wat betreft eventuele aanvullende scholing. De verzamelede gegevens zullen in kaart worden gebracht.
  3. Op basis van de bevindingen onder a. en b. zullen aanbevelingen voor de praktijk worden geformuleerd.
  4. Op basis van de bevindingen onder b zal een passende scholing/ cursus over fysiotherapie bij SSc worden ontworpen in nauwe samenwerking met fysiotherapeuten
  5. In totaal hebben inmiddels ruim 600 patiënten met SSc een of meerdere keren het zorgpad SSc/CTD in het LUMC doorlopen. De ‘6 minuten looptest’ vormt een vast onderdeel van dit zorgpad. Door het verschil in de tijd van de loopafstand tussen patiënten te vergelijken en te koppelen aan gegevens over ernst van de ziekte en kwaliteit van leven zal bepaald worden wat een relevante afname van de looptest is en welke patiënten het grootste risico hebben om over de tijd in loopafstand achteruit te gaan.

Toekomstperspectief

De onderzoeken zoals hierboven beschreven zullen een duidelijk en gedetailleerd beeld geven van het gebruik van fysiotherapie door patiënten met SSc, en van de wensen en behoeften die er zijn onder patiënten en hun therapeuten om de fysiotherapeutische zorg verder te verbeteren. De resultaten worden gebruikt om praktijkrichtlijnen te formuleren. Bovendien is het voorbereidend werk voor een studie naar de toegevoegde waarde van multidisciplinaire zorg voor SSc. In aansluiting op dit onderzoek zal een studie starten waarin de toegevoegde waarde van het zorgpad en gerichte/ gespecialiseerde aanvullende fysiotherapeutische behandeling in de eerste lijn zal worden geëvalueerd door patiënten die het zorgpad al 2 keer hebben doorlopen te laten loten tussen opnieuw een zorgpad met specifieke therapeutische behandeling en, in plaats daarvan, een regulier polibezoek met aanvullende (para)medische zorg op indicatie. Mogelijk kan de looptest een van de maten zijn om effect van fysiotherapie te meten.

Winnend onderzoek NVLE AWARD 2020 van Svenja Henning

Veranderingen in het immuunsysteem over de tijd in incomplete systemische lupus erythematodes, gericht op B- en T-cellen.

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een complexe auto-immuun ziekte. Hierbij is het afweersysteem ontregeld en valt dit het eigen lichaam aan. Er worden bijvoorbeeld antistoffen gemaakt die gericht zijn tegen genetisch materiaal in de celkern. Deze antistoffen heten antinucleaire antistoffen, afgekort ANA, en worden gemaakt door B-cellen, een bepaald type afweercel. Deze ANA, die soms al jarenlang aanwezig zijn voordat de diagnose gesteld wordt, kunnen bijna elk orgaan in het lichaam aantasten. Mensen met SLE kunnen daardoor veel verschillende klachten hebben zoals huiduitslag, pijnlijke gewrichten, vermoeidheid of nierontsteking. Doordat de ziekte zo breed is, is het vaak moeilijk om het te herkennen. Ook kan de ziekte lijken op andere auto-immuun ziekten zoals het syndroom van Sjögren. Daarom hebben de European League Against Rheumatism en de American College of Rheumatology criteria opgesteld om SLE vast te kunnen stellen. Op basis van afwijkingen aan het immuunsysteem en ziekteverschijnselen wordt met een puntensysteem bepaald of een patiënt SLE heeft. Patiënten die wel klachten hebben die passen bij SLE, maar te weinig punten hebben om aan de diagnose te voldoen, hebben incomplete SLE (iSLE).

De meeste iSLE patiënten houden relatief milde klachten, maar een deel heeft een groot risico om SLE te ontwikkelen. Het is nu nog niet mogelijk om te voorspellen wat het risico voor een individuele iSLE patiënt is om SLE te ontwikkelen. Het is daarom hard nodig om patiënten met iSLE langere tijd te volgen om te kijken wie SLE gaat krijgen en welke factoren daarvoor voorspellend zijn. Hiermee kunnen we iSLE patiënten met een verhoogd risico in een vroeg stadium behandelen om schade aan organen te voorkomen. Bovendien krijgen we zo meer inzicht in het ontstaan van de ziekte waardoor dit ook kan leiden tot betere behandeling van patiënten die al SLE hebben.

In het UMCG, een topreferent centrum voor SLE, hebben wij een grootschalig onderzoek opgezet waarbij alle gegevens van iSLE en SLE patiënten in een database worden verzameld. In totaal 3 volgen we nu 42 iSLE en 42 SLE patiënten sinds 2016. Patiënten komen elke zes maanden op het spreekuur om de symptomen in kaart te brengen en er worden bloedmonsters afgenomen. In het bloed bepalen we het percentage aan verschillende typen B- en T-cellen. Deze afweercellen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van SLE. Tot nu toe hebben we deze analyses alleen bij de start van het onderzoek verricht (artikel geaccepteerd bij Rheumatology, Oxford). We zagen dat bij een deel van de iSLE patiënten het percentage van bepaalde typen B-cellen, die een rol spelen in auto-immuniteit en SLE, verhoogd was. Mogelijk is dit het deel van de iSLE patiënten dat uiteindelijk SLE ontwikkelt.

Om te onderzoeken of veranderingen in de verhouding van B- en T-cellen invloed hebben op het ontwikkelen van SLE, willen we deze analyses ook uitvoeren op de follow-up bloedmonsters die we hebben verzameld. De NVLE Award 2020 maakt dit mogelijk; voor het prijzengeld kunnen we materialen aanschaffen om deze analyses uit te kunnen voeren. 

We verwachten met dit onderzoek meer helderheid te krijgen over de toekomst van patiënten met iSLE en SLE.

Optimizing outcomes in systemic sclerosis

Julia Spierings, UMC Utrecht
Promotiedatum: 12 oktober 2020

Korte samenvatting Proefschrift

In dit proefschrift zoom ik in op de organisatie van de gezondheidszorg en autologe stamceltransplantatie (HSCT) als mogelijke doelen om de resultaten te verbeteren.

Onderzoek in 650 Nederlandse SSc patiënten liet zien dat zij over het algemeen tevreden met hun zorg zijn. De belangrijkste kwaliteitsindicatoren volgens patiënten zijn een goede interactie tussen patiënt en arts en structurele multidisciplinaire samenwerking. 

Een multidisciplinaire studie onder artsen, verpleegkundigen en paramedici werd vervolgens gedaan om verbeterpunten te identificeren. Op vijf domeinen (gedeelde zorg en multidisciplinaire samenwerking, uitwisseling van medische gegevens, educatie, patiënt empowerment en niet-medicamenteuze zorg) werden aanbevelingen geformuleerd. 
Ook werden middels een Delphi consensusstudie criteria opgesteld waaraan SSc-expertisecentra en SSc-behandelcentra in Nederland moeten voldoen, om zo een nieuwe zorgorganisatie te ondersteunen. 

HSCT wordt in toenemende mate toegepast bij ernstige vorm van SSc. HSCT leidt tot sterk verbeterde uitkomsten op lange termijn, maar mortaliteit gerelateerd aan de behandeling is echter relatief hoog. In een kwalitatieve studie waarin ik het besluitvormingsproces bestudeerde tot autologe stamceltransplantatie of een andere behandeling, kwam naar voren dat voor patiënten veel factoren invloed hebben op het maken van een keuze. Ook kwam naar voren dat patiënten zich sterk laten leiden door hun arts in hun behandelkeuze. Patiënten gaven aan dat er veel van de keuze afhangt en zij hun arts vertrouwen, maar dat daarnaast ook te weinig heldere informatie beschikbaar is die een goed overzicht geeft over de verschillende behandelopties.  

Een onderzoek naar de ervaringen van patiënten tijdens en na autologe stamceltransplantatie laat zien dat de behandeling een grote fysieke en psychosociale impact heeft en begeleiding na de behandeling op zowel fysiek als psychologisch vlak pro-actiever kan. 

Verder onderzoek naar de optimale inzet van autologe stamceltransplantatie en management daarna is noodzakelijk om uitkomsten te verbeteren. De internationale UPSIDE studie zal meer informatie geven over optimale timing van HSCT.

The NET effect of novel treatments in lupus nephritis

Tineke Kraaij, LUMC Leiden
Promotiedatum: 7 oktober 2020

Samenvatting Proefschrift

In 2004 werd een nieuwe vorm van celdood onderzocht die een rol lijkt te spelen in de pathofysiologie van SLE, namelijk de formatie van “neutrophil extracellular traps” (NETs); een nieuw beschreven verdedigingsmechanisme van neutrofielen (een type witte bloedcel). De neutrofiel kan zijn eigen DNA uitscheiden en zo pathogenen als het ware ‘vangen’ en vernietigen. Echter dit proces van NET uitscheiding speelt ook een rol bij auto-immuunziekten zoals SLE omdat NETs kunnen leiden tot productie van schadelijke autoantistoffen; deze antistoffen leiden tot orgaanschade in SLE, zoals lupus nefritis.

We hebben allereerst een nieuwe methode ontwikkeld in het lab om deze NETs te kwantificeren middels microscopie. Hierbij wordt patiënt serum gebruikt om neutrofielen te activeren; de uitkomst van deze test weerspiegelt dus de hoeveelheid NET-inducerende factoren aanwezig in het gebruikte serum. We zien een verhoogde hoeveelheid NET uitscheiding met deze methode in SLE en ANCA-vasculitis patiënten. Met deze methode hebben we verder kunnen onderzoeken wat belangrijke NET-inducerende factoren in serum zijn; in SLE zijn dit antistoffen maar in ANCA- vasculitis lijkt NET uitscheiding onafhankelijk van antistoffen te gebeuren. Onder andere deze bevindingen impliceren dat NETs in beide auto-immuunziekten een andere rol spelen en ze hebben geleid tot meer begrip over de pathofysiologie van deze ziekten.

In het tweede deel van het proefschrift gaan we in op nieuwe behandelmethoden voor SLE. Hier presenteren we onder andere de resultaten van de Synbiose studie. In deze studie wordt een combinatie gebruikt van rituximab en belimumab voor behandeling van ernstige refractaire SLE. Er hebben 15 patiënten aan deze studie meegedaan. Van de twee middelen is bekend dat ze effecten hebben op B-cellen en we verwachten dat de combinatie juist een effect heeft op de autoreactieve B-cellen; dit zijn de afweercellen die schadelijke autoantistoffen maken. In ons ziekenhuis hebben we eerder 2 patiënten behandeld met deze combinatiebehandeling, waarvan de resultaten worden laten zien in een case report, en hier werd een positief effect gezien op de B-cellen en op de nieren van deze patiënten. In de Synbiose studie zagen we na een half jaar en na 2 jaar behandeling inderdaad dat de combinatiebehandeling had geleid tot gunstige effecten op het afweersysteem van SLE patiënten; de hoeveelheid NET uitscheiding nam af, autoantistoffen verminderden en er was ook een gunstig effect op de B-cellen te zien. Daarnaast zien we gunstige klinische effecten van de behandeling, onder andere een gunstig effect op de nefritis bij deze patiënten. Deze resultaten hebben geleid tot verdere uitvoering van klinische studies waarin deze combinatietherapie verder onderzocht gaat worden.

Concluderend heeft dit proefschrift bijgedragen aan onder andere kennis over het mechanisme van SLE. We hebben laten zien dat NETs een rol spelen in deze ziekte en verder dat de ene NET de andere niet is. Ook zien we dat het mechanisme van NET uitscheiding kan worden beïnvloed door de combinatietherapie van rituximab en belimumab, vermoedelijk doordat de therapie zorgt voor vermindering van autoreactieve B-cellen en daardoor minder productie van schadelijke autoantistoffen. Deze studies zijn een belangrijke voorzet geweest voor grotere studies die momenteel uitgevoerd worden, waarbij de behandeling verder wordt onderzocht zodat we meer kunnen leren over de immunologische effecten en natuurlijk de klinische effecten.

Immune parameters affecting maternal tolerance towards the fetus in normal and aberrant pregnancies

Moniek Craenmehr, LUMC Leiden
Promotiedatum: voorjaar 2020

Proefschrift

In het voorjaar van 2020 hoop ik te promoveren op het proefschrift “Immune parameters affecting maternal tolerance towards the fetus in normal and aberrant pregnancies” aan de universiteit Leiden. Het onderzoek is verricht op de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie in samenwerking met de afdeling Verloskunde onder begeleiding van Prof. Dr. F.H.J. Claas, hoogleraar in de transplantatie-immunologie.

Bij orgaantransplantatie is er een grote kans op afstoting door het immuunsysteem van de ontvanger. Daarom worden ontvanger en donor gematcht om de kans op acceptatie van het orgaan te vergroten. Zwangerschap kan gezien worden als een immunologische paradox. Ook al is het kind gedeeltelijk lichaamsvreemd, de helft van de genen erft het immers van de vader, het wordt niet afgestoten door het immuunsysteem van de moeder.

Tijdens mijn promotieonderzoek heb ik onderzocht welke immunologische factoren een rol spelen bij het krijgen van herhaalde miskramen. Deze vrouwen kunnen wel zwanger worden, maar tijdens de zwangerschap gaat het mis. Er zijn een aantal factoren bekend die hier een rol bij kunnen spelen, zoals antifosfolipidensyndroom of chromosoomafwijkingen. Bij de helft van alle koppels met herhaalde miskramen wordt echter geen onderliggende oorzaak hiervoor gevonden. Dit is emotioneel gezien erg zwaar. Tevens zijn er voor deze stellen nog geen geschikte behandelopties.

Wij hebben verschillende cellen en factoren van het immuunsysteem van de moeder onderzocht. Ook hebben we gekeken naar de rol van de vader. Ons onderzoek heeft geleid tot meer inzicht in de mechanismen betrokken bij zwangerschap en herhaalde miskramen. Hopelijk kan deze kennis in de toekomst gebruikt worden voor het ontwikkelen van nieuwe diagnostische mogelijkheden en immunotherapieën, niet alleen bij zwangerschapscomplicaties, maar ook bij orgaantransplantatie.

Immunology of the uterine mucosae

Dorien Feyaerts, Radboud UMC Nijmegen
Promotiedatum: 8 januari 2020

Beknopte samenvatting van het Proefschrift

Zwangerschap is een unieke immunologische situatie waarbij een “lichaamsvreemd” organisme in alle rust samen leeft met de moeder. De lichaamsvreemde antigenen afkomstig van de foetus komen in contact met het immuunsysteem van de moeder en worden geaccepteerd door dit niet immuunsysteem en niet afgestoten. Één van de plaatsen waar er contact is tussen het immuunsysteem van de moeder en de foetale antigenen is in de mucosa (slijmvlies) van de baarmoeder (uterus). In een niet-zwangere situatie wordt de uteriene mucosa endometrium genoemd, en tijdens de zwangerschap decidua (deel van de placenta). Er zijn veel immuuncellen aanwezig in de uteriene mucosa die niet alleen een belangrijke barrière-functie (i.e. het onschadelijk van infecties) hebben, ze spelen ook een rol in het succesvol volbrengen van een zwangerschap door de innesteling van de foetus en de ontwikkeling van de placenta te ondersteunen, en door de foetale antigenen te tolereren. Het is dan ook niet verwonderlijk dat een inadequaat werkend uteriene immuunsysteem wordt voorgesteld als onderliggende oorzaak voor zwangerschapscomplicaties zoals pre-eclampsie, herhaalde miskramen, herhaald implantatiefalen, vroeggeboorte, en groeivertraging. Ontrafelen welke mechanismen aan het werk zijn in de uteriene mucosa zal essentieel zijn om beter te begrijpen waarom sommige zwangerschappen succesvol zijn en andere niet. Bovendien zal dit het mogelijk maken om behandelingen voor complicaties te ontwikkelen en te verbeteren.

Dit proefschrift is daarom gewijd aan het verbeteren van ons inzicht in het immuunsysteem van de uteriene mucosae en zijn dynamische veranderingen tijdens humane zwangerschap. Om dit te bewerkstelligen legden we de focus in dit proefschrift op het onderzoeken van de karakteristieken (fenotype) van de uteriene immuuncellen uit zowel het endometrium als de decidua.

Zo hebben we aangetoond in dit proefschrift dat dat uteriene T cellen een meer ervaren en tolerogeen phenotype ontwikkelen tijdens de zwangerschap. Ook uteriene NK cellen veranderen tijdens de zwangerschap, en deze uteriene NK cellen hebben specifieke eigenschappen die heel anders zijn dan de NK cellen in het bloed. Deze uteriene NK cellen ontwikkelen ook een soort memory wanneer er een eerdere zwangerschap is geweest, wat zou kunnen verklaren waarom er een verminderde kans is op pre-eclampsie in volgende zwangerschappen in vergelijking met eerste zwangerschappen. Wat hier interessant is, is dat deze memory NK cellen zich alleen lijken te ontwikkelen in vrouwen die als eens CMV (cytomegalovirus) hebben doorgemaakt. Kunnen we gebruik maken van deze memory NK cellen om het risico op pre-eclampsie ter verminderen? Zijn deze uteriene NK cellen defect in vrouwen met herhaalde miskramen? Welke rol speelt CMV hierin? Deze interessant bevindingen moeten zeker verder worden uitgezocht!

In dit proefschrift beschrijven we ook de impact dat het gebruik van immunosuppressieve medicijnen tijdens de zwangerschap (niertransplantatie-patiënten) heeft op het uteriene immuunsysteem. Zwangerschap in niertransplantatiepatiënten is jammer genoeg geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties zoals pre-eclampsie en we rapporteren we dat de zeer immuun-

onderdrukkende HLA-DR+ Treg aan een lagere frequentie aanwezig zijn in de decidua van niertransplantatiepatiënten in vergelijking met controles. Dit zou kunnen betekenen dat het gebruik van immunosuppressiva tijdens de zwangerschap leidt tot een verlies van foetale tolerantie, met een verhoogd risico op complicaties als gevolg. Wat interessant is, is dat er voornamelijk een lager percentage van deze cellen is wanneer de patiënten behandeld werden met tacrolimus versus diegenen die behandeld werden met azathioprine naast tacrolimus, of met azathioprine alleen. Dit zou kunnen betekenen dat bepaalde medicatie gunstiger zou kunnen zijn voor gebruik tijdens de zwangerschap. Dit is niet alleen belangrijk voor vrouwen die zwanger worden na een orgaantransplantatie, maar ook vrouwen die medicatie nemen omdat ze SLE, Psoriasis, IBD, etc. hebben zijn hierbij gebaat. Wat we ook niet uit het oog mogen verliezen is dat we in dit proefschrift aantoonden dat de ontwikkeling van het immuunsysteem van de pasgeboren kinderen wordt beïnvloed door de immunosuppressiva tijdens de zwangerschap. Deze dysregulatie van het neonatale immuunsysteem zou deze kinderen niet alleen vatbaarder kunnen maken voor het ontwikkelen van allergieën, auto-immuunziekten of inflammatoire ziekten later in hun leven, maar het zou ook hun vaccinatie-respons kunnen beïnvloeden. We adviseren om de gezondheid en vaccinatierespons van deze kinderen op te volgen en te definiëren wat het effect van verschillende medicatie-regimes is.

In dit proefschrift maakten we gebruik van menstruatiebloed in plaats van biopsies om het endometrium te onderzoeken. Deze methode maakt het op grote schaal mogelijk om bijvoorbeeld het endometrium van vrouwen met herhaalde miskramen te onderzoeken. Maar ook het effect van medicijnen op het uteriene immuunsysteem kan hiermee beter in kaart gebracht worden.

Concluderend geven de bevindingen in dit proefschrift ons nieuw inzicht in het immuunsysteem van de uteriene mucosae. We toonden aan de uteriene mucosae een unieke compositie van weefselspecifieke immuuncellen heeft dat veranderd tijdens de zwangerschap en kan beïnvloed worden door immunosuppressieve medicijnen. Dit proefschrift laat zien dat het belangrijk is om verder uit te zoeken hoe we de onderliggende oorzaak van zwangerschapscomplicaties willen bestuderen. Wat is de waarde van het onderzoeken van bloed wanneer er lokaal een weefselspecifiek immuunsysteem aanwezig is? Ook moeten we er bij stilstaan dat we medicatie zorgvuldig moeten uitkiezen en afwegen voor het beoogde effect, impact op de uteriene omgeving, eventuele ophopingen in de placenta, en mogelijk bijwerkingen in het ongeboren kind. Het is van cruciaal belang om de complexe interactie en dynamiek van het uteriene immuunsysteem beter in kaart te brengen zodat we uiteindelijk zwangerschapscomplicaties beter kunnen behandelen of zelfs voorkomen.

Risicofactoren voor (voorstadia van) baarmoederhalskanker bij SLE: longitudinaal onderzoek in het SLE-cohort Amsterdam

Stichting NVLE Fonds subsidieert dit zesmaandelijkse onderzoek dat in januari 2020 zal starten onder leiding van Dr. Irene E.M. Bultink, reumatoloog Amsterdam UMC, locatie VUmc.


Achtergrond van het onderzoek

Vrouwen met SLE hebben een verhoogd risico op het krijgen van (voorstadia) van baarmoederhalskanker, ook wel 'cervicale neoplasie' genoemd, ten opzichte van vrouwen in de algemene bevolking *1. Meerdere factoren kunnen hierbij een rol spelen: verhoogd risico op infectie met hoog-risico Humaan Papilloma Virus (HPV) bij patiënten met SLE (een bekende belangrijke risicofactor voor baarmoederhalskanker), andere SLE-gerelateerde variabelen (o.a. ziekteduur en ziekte-ernst), demografische variabelen, omgevingsvariabelen (m.n. roken), en behandeling met immunosuppressieve medicatie. Bij vroegtijdige opsporing van voorstadia van baarmoederhalskanker is behandeling mogelijk, waardoor in 80-90% van de gevallen het ontstaan van baarmoederhalskanker voorkomen kan worden *2. Het opsporen van (voorstadia) van baarmoederhalskanker is mogelijk door deelname aan het bevolkingsonderzoek, dat in Nederland aan alle vrouwen in de leeftijdsgroep 30-60 jaar elke 5 jaar wordt aangeboden.


Doelstelling van het onderzoek

  1. Onderzoek naar de incidentie van cervicale neoplasie, en

  2. Onderzoeken welke variabelen (demografische, ziektegerelateerde, medicatiegebruik gerelateerde en omgevings variabelen) geassocieerd zijn met het optreden van cervicale neoplasie bij vrouwen met SLE die participeren in het SLE-cohortonderzoek Amsterdam.

Door het identificeren van factoren die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van cervicale neoplasie bij vrouwen met SLE, kunnen subgroepen van patiënten geïdentificeerd worden, die mogelijk in aanmerking komen voor frequentere screening en/of starten van screeningsonderzoek naar HPV-infectie en/of (voorstadia van) baarmoederhalskanker op jongere leeftijd dan 30 jaar. Voorts kunnen de resultaten van dit onderzoek gebruikt worden voor voorlichting aan SLE patiënten en behandelend artsen en (zo nodig) voor het aanpassen van bestaande richtlijnen voor de behandeling van patiënten met SLE.


SLE-cohortonderzoek Amsterdam

Het SLE-cohortonderzoek Amsterdam is een longitudinaal observationeel onderzoek, dat in 2007 is gestart en waar in oktober 2019 in totaal 267 SLE patiënten aan deelnemen. Inclusiecriteria voor deelname zijn: diagnose SLE volgens de gereviseerde American College of Rheumatology (ACR) criteria *3, leeftijd 18 jaar of ouder bij inclusie en door de patiënt ondertekend informed consent. Het protocol van het SLE-cohortonderzoek is goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van Amsterdam UMC, locatie VU medisch centrum in Amsterdam (studienummer: NL 17200.029.07). Patiënten die deelnemen aan het cohortonderzoek worden één maal per jaar onderzocht, waarbij demografische gegevens, ziektegerelateerde variabelen (ziekteduur, ziekteactiviteit, orgaanschade), omgevingsvariabelen (o.a. rookgedrag) en gegevens over complicaties (o.a. optreden van cervicale neoplasie) en deelname aan bevolkingsonderzoek worden vastgelegd. In augustus 2018 waren van 170 vrouwelijke SLE patiënten, die participeren in het cohortonderzoek, volledige follow-up gegevens betreffende demografische gegevens, ziektegerelateerde variabelen, rookgedrag, medicatiegebruik, opgetreden cervicale neoplasie en deelname aan bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker beschikbaar.


Dataverzameling voor deze studie omvat

  • Demografische gegevens: leeftijd, etniciteit

  • Ziektespecifieke gegevens: leeftijd waarop diagnose SLE is gesteld, ziekteduur, orgaanschade

  • Omgevingsfactoren: roken (aantal pakjaren)

  • Medicatiegebruik: actueel gebruik en gebruik in het verleden van: (hydroxy)chloroquine, corticosteroïden, azathioprine, methotrexaat, mycofenolaat mofetil, leflunomide, cyclofosfamide, ciclosporine, rituximab, belimumab

  • Cervicale neoplasie: optreden van cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of cervixcarcinoom (baarmoederhalskanker) sinds de diagnose SLE


Statistische analyses:

Deze zullen verricht worden met behulp van descriptieve statistiek en een multivariabel logistisch regressiemodel, waarmee onderzocht zal worden welke demografische, ziekte-gerelateerde, medicatiegebruik gerelateerde en omgevings variabelen geassocieerd zijn met het optreden van cervicale neoplasie. Alle statistische analyses zullen uitgevoerd worden met behulp van het programma SPSS statistics versie 22.


Tijdschema onderzoek

Uitbreiden en completeren databestand   1 maand

Statistische analyses en interpretatie         3 maanden

Schrijven manuscript                                  2 maanden

Startdatum onderzoek: 1-1-2020; einddatum onderzoek: 30-6-2020


Referenties

*1. Zard E, Arnaud L, Mathian A, et al. Increased risk of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus: A meta-analysis of the literature. Autoimmunity Reviews 2014;13:730-5.

*2. www.rivm.bl/home/documenten/factsheet bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker 2018

*3. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.

Exploring the role of CXCL4 in modulating immune responses triggered by monocyte-derived dendritic cells: beyond what the eyes can see

Sandra Cardoso, UMC Utrecht
Promotiedatum: 9 december 2019

Introductie en korte samenvatting

In 2013 verhuisde ik van Portugal naar Nederland en startte ik in het UMC Utrecht (afdeling reumatologie en klinische immunologie, laboratorium voor translationele immunologie) aan mijn promotietraject onder supervisie van prof. Timothy Radstake, dr. Marianne Boes en dr. Aridaman Pandit. Voor mijn onderzoek ontving ik van het Portugese FCT (Fundação para a Ciência e Tecnologia) een beurs.

Voor de start van mijn onderzoeksproject hadden mijn collega’s ontdekt dat CXCL4 (ook bekend als plaatjesfactor 4 (PF4)) een biomarker is voor systemische sclerose (van Bon et al. New Engl J Med. 2014). Systemische sclerose is een auto-immuunziekte gekenmerkt door ontsteking, vasculopathie en fibrose van huid en inwendige organen. De ziekte is moeilijk te diagnosticeren en te behandelen. In navolg van de eerder bevindingen van onze groep onderzochten de rol van CXCL4, een chemokine, in de pathogenese van SSc. We bestudeerden de rol van CXCL4 op afweercellen van het aangeboren en verworven immuunsysteem (met name monocyten-afgeleide dendritische cellen (moDCs)) en het effect op fibrose. Dit onderzoek heeft geleid tot 5 wetenschappelijke artikelen waarvan er nu 3 in de medische vakliteratuur zijn gepubliceerd.

In ons eerste artikel onderzochten we hoe CXCL4 het fenotype en morfologie van moDCs beinvloedde door gebruik te maken van flow cytometrie en confocal microscopie. We vonden dat blootstelling aan CXCL4 gedurende de differentiatie van moDCs leidde tot een grotere productie van ontstekingscytokines wanneer de moDCs werden gestimuleerd met TLR3 of TLR7/8. Ook vonden we dat moDCs die blootgesteld waren aan CXCL4 beter T-cellen konden activeren.

In het tweede artikel lieten we zien hoe CXCL4 Th17 responsen versterkte. Het belang hiervan werd benadrukt door het vinden van een verband tussen CXCL4 en Th17-cytokinen in de gewrichtsvloeistof van patiënten met artritis psoriatica, een ziekte gekenmerkt door een versterkte Th17 respons.

Om dieper in te gaan op de effecten van CXCL4 op moDCs voerden we een transcriptome sequencing en DNA methylatie profiling uit on 65 gepaarde longitudinale samples van moDCs en CXCL4-moDCs gedurende de differentiatiefase en na stimulatie met TLR3 liganden. We onderzochten de onderliggende cascades die door CXCL4 werden beinvloedt op het niveau van het transcriptoom en DNA-methylatie en we bevestigden onze bevindingen op eiwit niveau. We vonden een verhoogde expressive van pro-inflammatoire en pro-fibrotische mediatoren die betrokken zijn bij ziekten waarbij CXCL4 betrokken is zoals systemische sclerose. We beschreven verschillende netwerken van genen op basis van co-expressie en co-methylatie en we ontdekten belangrijke transcriptiefactoren die CXCL4-signature genen beïnvloeden.

In ons vierde artikel lieten we zien hoe de blootstelling aan CXCL4 de immunogene en tolerogene genen beinvloedt op het niveau van het transcriptoom en DNA methylatie.

In het laatste artikel beschreven we de transcriptionele en post-transcriptionele mechanismes zien die de versterkte pro-inflammatoire cytokineproductie van TLR3 gestimuleerde CXCL4 moDCs verklaren. We analyseerde de expressie van primaire en definitieve transcripten van inflammatoire cytokinen en voerden experimenten naar de afbraak van mRNA uit om uit te zoeken hoe CXCL4 betrokken is bij de stabiliteit van dit mRNA. We bestudeerden de rol van AU-rijke element bidingseiwitten (ARE-BPs) bij mRNA stabilisatie door CXCL4. Als laatste onderzochten we hoe de ARE-BP TTP wordt beinvloedt door MAPK-p38 signalering en het gevolgen van TTP knockdown op inflammatoire cytokine productie door moDCs

Onze bevindingen onthullen nieuwe bevindingen over de rol van CXCL4 in ziektes zoals systemische sclerose, reumatoide artritis en artritis psoriatica. Het aangrijpen op CXCL4 of een van zijn onderliggende cascades omvat mogelijk nieuwe therapeutische behandelingen.

Raynaud’s phenomenon: a mirror of autoimmune disease

Anniek van Roon, UMCG
Promotiedatum: 30 oktober 2019

Samenvatting proefschrift

Het fenomeen van Raynaud is een veel voorkomende aandoening. Het is een fenomeen waarbij de handen of voeten aanvalsgewijs verkleuren als reactie op koude of emotionele stress. Dit komt doordat de bloedvaten samenknijpen (vasospasme). In sommige patiënten is Raynaud het eerste symptoom van een ernstige onderliggende systeemziekte (secundair), echter in de meeste gevallen in het zonder onderliggende oorzaak (primair). Systeemziekten waarbij dit fenomeen vaak voorkomt zijn systemische sclerose, systemische lupus erythematosus, mixed connective tissue disease en het Sjögren syndroom.

Het is van belang in een vroeg stadium onderscheid te maken tussen de primaire en secundaire vorm van Raynaud, zodat mensen met een onderliggende ziekte vroeg ontdekt worden en tijdig kunnen worden behandeld. Daarnaast kan Raynaud zelf ook vervelende klachten geven, met name pijn, waardoor de kwaliteit van leven verlaagd.

Dit proefschrift draagt bij aan de kennis over de mechanismen die leiden tot het fenomeen van Raynaud, het onderscheidt maken tussen primaire en secundaire vorm van Raynaud en tot slot onderzoekt het de behandeling van het fenomeen van Raynaud.

De belangrijkste conclusies zijn dat er een relatie is tussen de mate van beschadigingen van kleinste bloedvaatjes in de vingers en ernst van aanvallen, en ook met het gewicht (body mass index) van een persoon. Ook lijken de afwijkingen in de kleinste bloedvaatjes in de vingers te voorspellen of er longschade is, bij patiënten met verschillende systeemziekten. Daarnaast lijkt het niet mee doen van de duim bij een Raynaud aanval en het snel weer herstellen van de doorbloeding, te wijzen op dat er geen sprake is van een onderliggende systeemziekte. Ten aanzien van de behandeling lijkt bosentan het verstijven van de slagaders in de onderarm te verminderen, maar zal hiernaar nog vervolgonderzoek moeten plaats vinden. Tot slot is de ‘SPTS’, een kleine ingreep ter behandeling van het fenomeen van Raynaud, een effectieve, veilige en minimaal belastende behandeloptie.

Promotores:
Prof. dr. A.J. Smit (internist – vasculair geneeskundige, UMCG)
Prof. dr. H. Bootsma (reumatoloog, UMCG)

Copromotores:
Dr. D.J. Mulder (internist – vasculair geneeskundige, UMCG) 
Dr. A.J. Stel (reumatoloog, UMCG)

Winnend onderzoek NVLE AWARD 2019 van Anniek van Roon

Behandeling van therapieresistente Raynaud middels single-port thorascopische sympathicotomie: een nieuwe minimaal invasieve ingreep

Achtergrond: Het fenomeen van Raynaud is een pijnlijke verkleuring van de handen, uitgelokt door kou. Dit kan primair zijn (zonder onderliggende oorzaak) of secundair aan een bijvoorbeeld een onderliggende systeemziekte. Bij systemische sclerose (ook wel sclerodermie, afgekort SSc) of ‘mixed connective tissue disease’ (MCTD) is het fenomeen van Raynaud vaak het eerste symptoom. De klachten van het fenomeen van Raynaud kunnen een grote negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven. Dit komt omdat het veel pijnklachten kan geven, soms al bij een minimale verandering in temperatuur, en daarnaast kunnen de vingers doof voelen, waardoor het bijvoorbeeld lastig is om dingen vast te pakken.

Behandelmogelijkheden voor het fenomeen van Raynaud zijn echter beperkt. De huidige behandeling bestaat uit vaatverwijdende medicatie. Dit is bij lang niet iedereen effectief genoeg en geeft vaak vervelende bijwerkingen. Er bestaat al langere tijd een operatie waarbij er chirurgisch de zogeheten sympathicus zenuw doorgenomen wordt. Deze zenuw zorgt voor de vaatvernauwing bij Raynaud. Voorheen was dit een grote belastende operatie. In ons centrum is er nu een nieuwe procedure ontwikkeld: de ‘single-port thoracoscopic sympathicotomy’ (SPTS). Deze ingreep neemt ook de sympathicus zenuw door, maar is veel minder belastend.

Doel: Het doel van het onderzoek was om de uitvoerbaarheid en effectiviteit van de SPTS te testen bij mensen met het fenomeen van Raynaud die onvoldoende effect hadden van standaard behandeling.

Methode: Bij 8 patiënten (6 mannen, 2 vrouwen; gemiddelde leeftijd 45.2 jaar; 3 secundair Raynaud en 5 primair) werd de SPTS linkszijdig uitgevoerd, zodat links met rechts kon worden vergeleken. Onder algehele narcose, via één sneetje van 7mm in de oksel, werd de sympathicus zenuw in zicht gebracht op camera en vervolgens doorgebrand. De doorbloeding van de hand werd voor de operatie en één maand na de operatie gemeten met ‘laser speckle contrast analysis’ (LASCA) bij kamer temperatuur en een afkoeling procedure waarbij doorbloeding gedurende de gehele procedure gemeten wordt met lichtsensoren aan de vingers. Met die laatste kan per hand de gemiddelde slecht-doorbloede tijd berekend worden en de gemiddelde temperatuur waarbij de doorbloeding uitvalt. Het aantal Raynaud aanvallen werd bijgehouden in dagboekjes over een periode van twee weken. Een p-waarde kleiner dan 0,05 werd als significant beschouwd.

Resultaten: Deelnemer tevredenheid was 100% na operatie. Figuur 1 laat een voorbeeld zien van het verschil tussen de handen na één maand. Er was een significante verbetering in doorbloeding van de linker hand één maand na de operatie ten opzichte van rechts, gemeten met LASCA (p=0,023). De gemiddelde slecht-doorbloede tijd verminderde in de linkerhand gemiddeld met 10 minuten, terwijl er rechts gemiddeld 0,1 minuten verschil was tussen voor en na operatie (p=0,008). De temperatuur waarbij er uitval optrad was in de linkerhand gemiddeld 7,65°C lager ten opzichte van voor de operatie, terwijl rechts het verschil 0,7°C was (p=0,016). Met andere woorden, na operatie werd in de linkerhand de doorbloeding pas slecht bij een lagere temperatuur. Daarnaast verminderde het totaal aantal Raynaud aanvallen per twee weken in de linkerhand gemiddeld met 11, terwijl rechts dit met 3 was. (p=0,028). Tot minimaal 10 maanden na operatie waren er geen ernstige complicaties of bijwerkingen van de operatie.

Conclusie: De SPTS is goed uitvoerbaar en effectief als behandeling van het fenomeen van Raynaud. De doorbloeding van de hand aan de geopereerde kant verbeterde sterk ten opzichte van de andere hand, daarnaast verminderde het aantal Raynaud aanvallen. Echter is het voor nu alleen gemeten na één maand, en zal het effect op langere termijn nog moeten worden uitgezocht. Daarom is vervolg onderzoek nodig.

Figuur 1. Het verschil tussen de handen tijdens een Raynaud aanval één maand na SPTS operatie links

Beoogde besteding van het prijzengeld: Het prijzengeld zal voor een deel worden besteed aan het vervolgen van de bovengenoemde 8 patiënten. Daarnaast is er inmiddels een grotere studie opgezet, waarbij we patiënten die dubbelzijdig een SPTS krijgen voor het fenomeen van Raynaud vervolgd zullen worden. Hiermee kunnen we onderzoeken hoe lang het effect aanhoudt en in welke patiënten juist het meeste of minste effect kan worden verwacht. Is er bijvoorbeeld verschil tussen primair en secundair Raynaud? Het overige deel van het prijzengeld zal hiervoor gebruikt worden.

 

EULAR 2019 Madrid

Door: Rita Schriemer

EULAR -“European Legue Againts Rheumatism” - bestaat uit artsen, onderzoekers, paramedici gespecialiseerd in reumatologie en de relevante patiënten en patiëntenorganisaties gericht op reumatische aandoeningen. Met ruim 1600 deelnemers en een vierdaags programma in Madrid, was het EULAR-congres ook dit jaar een ware happening. Op het congres wordt de nieuwste kennis gedeeld met betrekking tot onderzoek, behandeling en aanpak van reumatische aandoeningen. Het programma is toegankelijk voor patiënten met reumatische aandoeningen, al dan niet via hun verenigingen, en zij hebben ook hun eigen programma. Namens de NVLE was Rita Schriemer aanwezig, dankzij een bijdrage van het NVLE-fonds. Een kleine impressie van de bijdrage aan het congres en de opgedane kennis.

Actieve deelname

Vorig jaar had de lupus commissie van de NVLE een posterpresentatie naar aanleiding van het onderzoek onder de leden over Plaquenil-gebruik en oogschade. Ook was ARCH – waarbinnen de NVLE actief is – vertegenwoordigd met twee posters over de zorg aan patiënten met Systemische Sclerose. Dit jaar mocht ik de NVLE vertegenwoordigen met een presentatie in over enkele inzichten opgedaan binnen ARCH. Een abstract over ons deelonderzoek naar de impact van een chronische aandoening (in dit geval systemische sclerose) op de directe omgeving van de patiënt en de implicaties hiervan voor de zorg, werd door de organisatie geselecteerd voor een poster en opname in een poster-rondleiding. De poster met de onderzoeksresultaten is vier dagen lang getoond op een beeldscherm. Op vrijdag mocht ik de onderzoeksresultaten presenteren aan de deelnemers aan de rondleiding.

Link naar het abstract..

Gedeelde inzichten

Over het onderzoek heb ik het volgende verteld. Een voornaam puntvan impact van systemische sclerose op een naaste, is de emotionele druk op de omgeving als gevolg een zeldzame, chronische, progressieve ziekte die niet te genezen is van de partner of familielid. Lastig is ook dat de ziekte individueel erg kan verschillen en het beloop zeer onvoorspelbaar is. Niemand weet wat te verwachten. Voor de omgeving betekent de voortschrijdende ziekte met grote impact op het dagelijks leven van de patiënt en omgeving, op termijn tot veel aanpassingen in het eigen persoonlijke leven van partners en veranderingen in hun sociale netwerk. Dit verlies komt bovenop de bestaande zorg over de gezondheid en de toekomst van de partner/familielid die de ziekte heeft. De verschillen in het verwerken en omgaan met de ziekte en de onzekere toekomst (coping) tussen patiënt en naaste, kan lijden tot het vermijden van lastige vraagstukken omtrent de toekomst. Zowel patiënt en de naaste verwerkt en handelt naar eigen vermogen en inzicht met de situatie, en dat sluit niet altijd naadloos op elkaar aan. Ten tweede belichtte de presentatie hoe partners en naasten met heel veel vragen, zorgen en soms praktische problemen zitten, waarvoor zij in de zorg geen gehoor vinden. Zij hebben behoefte aan betere informatie over de ziekte, het beloop, behandelopties en mogelijk praktische of emotionele ondersteuning bij door behandelaren en andere zorgverleners. Ook in de zorg lijkt de onzekere toekomst en hoe daar mee om te gaan, een onderwerp dat nauwelijks besproken wordt, hoewel het op de achtergrond altijd aanwezig is. Het onderzoek is behalve erkenning voor de rol van en op naasten, een belangrijk pleidooi voor meer oog voor de omgeving van de patiënt door (para)medische staf.

Andere inzichten en contacten

Er waren veel interessante seminars en presentaties, waarvan ik zoveel mogelijk heb bijgewoond. Belangwekkend was bijvoorbeeld een sessie van fysio- en ergotherapeuten over het nut van beweegprogramma’s bij reumatische ziekten gericht op de bestrijding van pijn en vermoeidheid. Dat beweegprogramma’s helpen is intussen bewezen; mensen hebben na afloop minder pijn, zijn minder vermoeid en rapporteren een hogere kwaliteit van leven. Maar hoe moet een programma er dan uitzien om effectief te zijn? Toename van dagelijkse activiteiten zoals wandelen, tuinieren en anderszins actief zijn, zijn sowieso goed. Uitdagender wordt het bij de opbouw van conditionele en spierkracht. Hier moet zowel gekeken worden naar veilige marges waarbinnen gesport wordt. Maar de grootste uitdaging lijkt – zo geven de gedragswetenschappers aan - in het inslijten van nieuwe actievere routines en ter vervanging

van de oude routines die inactiviteit in stand houden. Dit geldt uiteraard niet alleen voor patiënten met reumatische aandoeningen, maar voor mensen in het algemeen. Duurzame leefstijlveranderingen zijn moeilijk te bewerkstelligen. Tip van de spreker: bouw routines op in een ‘als – dan’ volgorde. Als ik straks gegeten heb dan ga ik een wandeling maken. Na het kijken van mijn favoriete programma, dan ga ik naar buiten. Voordat ik aan het werk ga, dan ga ik een grote ronde lopen met de hond. Op deze manier laat je het niet van externe omstandigheden afhangen (regen, donker, koud) maar bouw je een dagelijkse routine op.

Een andere interessante sessie ging over het gebruik van medicinale cannabis als pijnbestrijding. Hierover zijn verschillende inzichten, wel wordt geadviseerd om ‘niet zomaar’ cannabisproducten te gebruiken als je niet weet wat de ingrediënten zijn (THC en/of CBD). Bepaalde ingrediënten kunnen niet effectief zijn tegen je specifieke klacht of verslavend werken. Uiteraard is de regelgeving omtrent het gebruik en de verkoop van cannabisproducten verschillend in de Europese landen en ook de morele opvattingen erover verschillen.

Fraai was ook de sessie van/voor/door patiënten. De prijswinnaar van de Edgar Stene prijs las zijn winnende verhaal voor over de lastige – maar uiteindelijk werkbare – combinatie van werk en een reumatische aandoening. Mooi was ook hoe hij reageerde op een latere presentatie van een patiëntenorganisatie die wekelijkse Yoga, Quicong en psychologische ondersteuningssessies aanbood aan patiënten, draaiend op een rooster van vrijwilligers die in hun dagelijkse leven professionele begeleiders en leraren zijn. De winnaar van de Edgar Stene prijs, die wat corpulent was, wou meteen aansluiten omdat hij al jaren zocht naar een manier van bewegen die zijn pijnlijke gewrichten niet zou belasten.

Van het wetenschappelijke programma heb ik ook het een en ander gevolgd, maar eerlijk gezegd waren presentatie over de B-cellen en T-cellen en reacties van eiwitten in muizen als gevolg van ontstekingen e/o behandelingen voor mij moeilijk te reproduceren. Wel lijken er meer suggesties op te gaan voor combinatietherapieën (bijvoorbeeld retiximab en belumibab) bij lastig te behandelen complicaties.

Daarnaast heb ik de presentatie van Dr. Vonk bijgewoond over de studie naar de langetermijneffecten van behandeling met autonome stamceltransplantaties bij Systemische Sclerose. Hierover worden binnenkort meer onderzoeksresultaten bekend en gepubliceerd.

Dat geldt ook voor de presentatie van Dr. Onno Teng, over de behandeling bij lupus nefritis. 

Verder

  • Voor het kwartaalblad Venster van de NVLE heb ik Cesar Magro-Checa geïnterviewd op het congres over zijn promotieonderzoek naar NPSLE. (zie septembernummer Venster)
  • Heb ik op uitnodiging van Frank van den Hoogen meegegeten met alle artsen en onderzoekers van het Radboudumc en St. Maartenskliniek. Ik heb de avond aan tafel gezeten naast Madelon Vonk, Els van den Ende (senior onderzoeker), de reumaverpleegkundige van het Radboud en nog een heel aantal andere onderzoekers en artsen. Het was goed voor het netwerk (NVLE) en zeer gezellig.
  • Heb ik wat tijd doorgebracht met Julia Spierings van het UMCU, die daar veel doet omtrent ARCH, de pilot met de ARCH-app en een studie heeft gedaan naar de besluitvorming van patiënten rondom stamceltransplantaties. (komt ook nog wat over in Venster de komende periode)
  • Heb contact gehad met Yvonne Norton van (voorzitter) Lupus UK en Lupus Europe. Ik ken haar nog van het bezoek aan London met Marja Kruithof, toen we professor Hughes hebben geïnterviewd.
  • Contact gelegd met Jeannette Andersson van Lupus Europe en Lupus Denemarken, die (veilige) beweegprogramma; s heeft opgezet voor Lupus patiënten, op alle niveaus (van bedlegerig, tot rolstoel tot fit) .
  • Gesproken met Mascha Oosterbaan, bestuurslid NVSP

Vooruitblik

Het was een prachtige ervaring en zeker de moeite waard om volgend jaar weer een abstract in te dienen en actief bij te dragen aan het EULAR-congres.

On Cerebral Lupus – From pathogenesis to clinical outcomes

César Magro Checa, LUMC
Promotiedatum 9 mei 2019

Samenvatting Proefschrift

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische auto-immuunziekte. SLE kenmerkt zich door aanwezigheid van veel verschillende auto-antilichamen. Patiënten kunnen uiteenlopende klachten hebben doordat bijna ieder orgaan van het lichaam door SLE aangetast kan worden. Net als andere organen , kan ook het zenuwstelsel aangetast wordt door SLE. Ziektebetrokkenheid van het zenuwstelsel kan leiden tot een diverse groep van neurologische en psychiatrische uitingen, ook bekend als neuropsychiatrische systemische lupus erythematodes (NP-SLE).

In dit proefschrift werden een groot aantal meetbare uitkomstwaarden onderzocht bij SLE patiënten met neuropsychiatrische klachten. Deze uitkomstenwaarden bevatten zowel gegevens uit laboratoriumonderzoek als radiologische scans en klinische gegevens zoals resultaten van neuropsychiatrische tests en door de patiënt gerapporteerde resultaten. Deze onderzoeken worden verdeeld in 3 onderdelen:

1. Laboratorium biomarkers: Er is slechts weinig bekend over de onderliggende mechanismen (pathogenese) die tot NP-SLE leiden, oftewel hóe het immuunsysteem gezond hersen- of zenuwweefsel aantast, en de daaruit voortkomende veranderingen (pathofysiologie) in de hersenen en het ruggenmerg. Er wordt gedacht dat het centraal zenuwstelsel doelwit is van auto-antilichamen en andere moleculen die tot NP-SLE kunnen leiden. Er is echter nog onvoldoende kennis over de associatie tussen NP-SLE en de aanwezigheid van deze laboratorium biomarkers. Het complementsysteem bestaat uit een reeks eiwitten die elkaar als een soort kettingreactie activeren en zo een ontstekingsreactie teweeg brengen. Het helpt onder andere bij het afbreken van ziektekiemen die in eerste instantie zijn herkend door antilichamen. Recente onderzoeken bij muizen toonden aan dat het complementsysteem, vooral C1q, het eiwit waarmee de kettingreactie van de klassieke route begint, een cruciale hoofdrol speelt in het proces naar neuropsychiatrische klachten. Als C1q ontbreekt ontstaat er een verstoring binnen het immuunssysteem wat leidt tot een verhoogd risico op infecties en daarnaast ook een hoger risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten. C1q deficiëntie is een zeldzame aandoening waarbij er sprake is van een C1q tekort. Dit ziektebeeld is tot nu toe de sterkste voorspeller voor het ontwikkelen van SLE. We veronderstelden dat C1q een rol speelt in het ontstaan van centraal zenuwstelsel betrokkenheid bij SLE patiënten. Concluderend is disfunctie van de klassieke complement route geen noodzakelijke stap in het ontwikkelen van NP-SLE, maar C1q-deficiëntie is wel geassocieerd met ernstige NP-SLE.
Verlaagde concentraties van eiwitten uit het complementsysteem, activatie van de complement routes en verhoogde concentraties van antilichamen tegen C1q (anti-C1q) zijn kenmerken van actieve SLE. We vonden een aantal associaties tussen het hebben van NP-SLE en een verlaagde concentratie van verschillende complement eiwitten, verminderde activatie van de alternatieve route en verhoogde spiegels van C1q-antilichamen. Een nadere analyse die rekening hield met meerdere factoren liet zien dat de aanwezigheid van antifosfolipiden antilichamen en een hoge algemene ziekteactiviteit van SLE deze associaties mogelijk (gedeeltelijk) verklaarden. Wat verder opviel zijn de lage concentraties van complement factor C3 en activeringsroute AP50 die gevonden werden in NP-SLE patiënten met psychoses of cognitieve achteruitgang.
De aanmaak van verschillende auto-antilichamen is een kenmerk voor SLE. De associaties tussen antilichamen in het bloed en NP-SLE uitingsvormen of afwijkingen op MRI scans van de hersenen. We gebruikten een clusteranalyse om te kijken of verschillende auto-antilichamen vaak gezamenlijk voorkomen en er zo verschillende clusters gezien konden worden. We konden 4 clusters onderscheiden bij SLE patiënten. Een van de clusters (positieve anti-dsDNA/lupus anticoagulant (LAC)/anticardiolipin (aCL) IgM & IgG) toonde wel een associatie met focale NP-SLE uitingen zoals infarcten en epilepsie.

2. Beeldvorming van de hersenen: naar aanleiding van de vermoedelijke onderliggende ontstaanswijze kan NP-SLE in twee groepen worden verdeeld. De twee verschillende pathofysiologische processen die tot neuropsychiatrische symptomen leiden bij SLE patiënten zijn: (1) inflammatoir, geassocieerd met ontstekingsstimulerende en/of auto-immuun gemedieerde oorzaken; en (2) ischemisch/trombotisch, gerelateerd aan vernauwing/obstructie van bloedvaten (bijvoorbeeld herseninfarct). De rol van beeldvormingstechnieken van het centraal zenuwstelsel in het aantonen van kleine structurele veranderingen in de hersenen en de daaraan ten grondslag liggende pathofysiologische processen bij NP-SLE werd onderzocht. We onderzochten in hoeverre de op hersenscans geziene veranderingen waren geassocieerd met onderliggende immunologische veranderingen bij SLE, andere SLE-gerelateerde risicofactoren of de bekende cardiovasculaire risicofactoren. Er werd geen associatie gevonden tussen inflammatoire MRI-afwijkingen en de verschillende auto-antilichamen. Ischemische afwijkingen op de MRI toonden een associatie met antifosfolipiden antilichamen, cumulatieve schade in (verschillende) organen door de SLE en het hebben van cardiovasculaire risicofactoren. Daarnaast werd onderzocht in hoeverre beeldvorming van de hersenen bijdraagt in het onderscheiden van verschillende NP-SLE subtypes. De techniek waarover het hier gaat is magnetic transfer imaging (MTI) waarbij gebruik gemaakt wordt van de kwantitatieve waarden: magnetic transfer ratio (MTR) en histogram peak height (HPH). De resultaten van het onderzoek toonden verlaagde MTR-HPH waarden in de witte stof van inflammatoire NP-SLE patiënten ten opzichte van de ischemische NP-SLE, SLE en de gezonde controlegroep. Deze resultaten suggereren een mogelijke rol van MTR-HPH als radiologische biomarker in het diagnostisch proces van NP-SLE. MTR-HPH kan in de toekomst gebruikt worden om de behandelingen te monitoren.
Microstructurele, cel-specifieke veranderingen in de hersenen van SLE patiënten mét en zónder voorgeschiedenis van NP-SLE werden ook onderzocht. Voor dit onderzoek gebruikten we een scanner met een extra hoge resolutie, een 7-tesla MRI scanner, om zo T1-gewogen beelden, diffusion tensor imaging (DTI) en single volume diffusion-weighted magnetic resonance spectroscopy (DW-MRS). We zagen hoe veranderingen op celniveau, voornamelijk veranderingen in de gliacellen (speciale hersencellen die ondersteunende functies hebben voor het hersenweefsel), significant correleerden met in het verleden doorgemaakte NP-SLE en SLE activiteit. We veronderstellen dat de veranderingen in diffusie eigenschappen van choline en creatine potentieel unieke biomarkers zijn voor het aantonen van reactivatie van gliacellen in reactie op inflammatie.

3. Verbeterd onderscheid tussen neuropsychiatrische symptomen wel/niet veroorzaakt door SLE: tot op heden is geen biomarker specifiek voor de diagnose NP-SLE. In de klinische praktijk is het moeilijk om neuropsychiatrische klachten bij SLE patiënten te duiden en op de juiste manier te behandelen. NP-SLE is dus een diagnosis per exclusionem, dit houdt in dat alle andere bekende oorzaken van de specifieke neuropsychiatrische klacht (b.v. bepaalde medicijnen) uitgesloten moeten worden voordat de diagnose NP-SLE gesteld kan worden. Ondanks de noodzaak van het correct diagnosticeren van NP-SLE, wat vooral van belang is in relatie tot de behandeling en prognose, is er weinig onderzoek gedaan in dit veld. Verschillende modellen om tot de diagnose NP-SLE te komen (attributiemodellen) zijn gepubliceerd, maar tot nu toe blijft de expert opinion van een multidisciplinair team de gouden standaard. De bijdrage van de herevaluatie van NP-SLE patiënten in het verklaren van NP klachten en de rol van het multidisciplinair team als huidige gouden standaard bij de diagnostiek van NP-SLE werden onderzocht. Het effect van de ingezette behandeling na 3-18 maanden kan in retrospect een ander licht schijnen op de diagnose. De herevaluatie helpt bij het vergroten van de diagnostische nauwkeurigheid bij NP-SLE. In retrospect gekeken werd minder vaak de diagnose inflammatoire NP-SLE gesteld dan bij eerste bezoek. Tot slot werd er onderzocht of onderliggende pathofysiologische processen van NP-SLE tot een verschil in uitkomsten leidt. De behandeling in NP-SLE wordt ingezet ofwel gericht tegen inflammatie (immunosuppressiva zoals corticosteroïden) ofwel tegen het voorkomen van ischemie (antistollingstherapie), of een combinatie van beide. We analyseerden de verandering in gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven bij het tweede bezoek aan het NP-SLE Zorgpad ten opzichte van het eerste bezoek. Dit werd gemeten met een gestandaardiseerde vragenlijst, de 36-item Short Form Health Survey (SF-36). Dit onderzoek toonde aan dat patiënten met NP klachten als gevolg van inflammatoire NP-SLE een grotere verbetering ondervonden in de kwaliteit van leven na behandeling dan patiënten met ischemische NP-SLE of ten gevolge van andere oorzaak dan SLE.  De belangrijkste voorspeller van de kwaliteit van leven was de ernst van de SLE ziekte activiteit op het moment van invullen. Deze resultaten geven indirect aan dat het starten van immunosuppressieve therapie zinvol is en ontsteking/inflammatie in de hersenen omkeerbaar is.

 

Leiden NP-SLE cohort

De studies die in dit proefschrift opgenomen zijn bevatten patiënten uit het Leiden NP-SLE cohort. Het Leids Universitair Medisch Centrum is een landelijk NP-SLE centrum waar patiënten vanuit andere ziekenhuizen naar verwezen worden als hun dokter de diagnose NP-SLE overweegt. Alle patiënten in dit cohort hebben dus SLE én neuropsychiatrische klachten. Iedere patiënt doorloopt een gestandaardiseerd programma, het NP-SLE Zorgpad. Het team van het NP-SLE Zorgpad is multidisciplinair en bestaat uit specialisten van verschillende afdelingen. Deze specialisten komen tweewekelijks bij elkaar om de rol van SLE bij de betreffende neuropsychiatrische klachten te duiden op basis van alle verkregen onderzoeksresultaten. Op basis van de kennis en expertise van al deze specialismen tezamen kan een goed onderbouwde (meest waarschijnlijke) diagnose gesteld worden en een daarbij passend behandelplan. 

het oraal en darm microbioom van patiënten met Sjögren en SLE

Taco van der Meulen, UMCG
Promotiedatum 25 maart 2019

Samenvatting Proefschrift

Mijn proefschrift richt zich op de relatie tussen het oraal, darm en vaginaal microbioom en het primair syndroom van Sjögren (pSS), alsook systemische lupus erythematosus (SLE). Het menselijk microbioom bestaat uit de complete bacteriële samenstelling zoals die aanwezig is in en op het menselijk lichaam. Zowel het oraal als het darm microbioom wordt beschouwd als belangrijke beïnvloedende factor van ziekte en gezondheid en kan mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van auto-immuun inflammatoire aandoeningen. In de review in hoofdstuk 2 wordt de relatie tussen het darm microbioom en Sjögren, SLE en reumatoïde artritis (RA) beschreven. Vervolgens, in hoofdstuk 3 en 4 worden twee studies beschreven waarin het oraal microbioom (bepaald in een mondspoeling en van het wangslijmvlies) van patiënten met Sjögren wordt vergeleken met dat van mensen met droge mondsklachten zonder Sjögren en gezonde controles. Deze studies laten met name zien dat de bacteriële samenstelling in de mond afwijkend is bij mensen met weinig speekselproductie (zowel Sjögren als non-Sjögren), maar niet specifiek is voor Sjögren.

Het doel van de in hoofdstuk 5 beschreven studie was om te onderzoeken of het darm en mond microbioom specifiek is voor pSS, in vergelijking met het darm en mond microbioom van SLE patiënten en controlepersonen uit de algemene bevolking. Ontlasting monsters van 39 pSS patiënten, 30 SLE patiënten en 965 populatie controles werden geanalyseerd met 16S rRNA gen sequencing. Daarnaast werd het microbioom van wanguitstrijkjes en mondspoelingen van dezelfde pSS en SLE patiënten met elkaar vergeleken. De bacteriële samenstelling van de ontlasting van pSS en SLE patiënten verschilde significant van dat van populatie controles, maar niet tussen pSS en SLE patiënten. De bacteriële samenstelling in de mond (zowel van het wangslijmvlies als in mondspoelingen), verschilde significant tussen pSS patiënten en SLE patiënten. Het fenotype van een patiënt (pSS of SLE) verklaarde 8 tot 9% van de variatie in bacteriële samenstelling in de mond. Uit de resultaten kan worden opgemaakt dat pSS en SLE patiënten vergelijkbare veranderingen laten zien in het darm microbioom ten opzichte van algemene populatie controles. Dit kan erop wijzen dat het darm microbioom betrokken is bij het ontstaan van pSS en SLE, hoewel de verschillen ten opzichte van populatie controles ook een gemeenschappelijk effect van deze ziekten kunnen zijn. Het feit dat het darm microbioom anders is bij zowel pSS als bij SLE patiënten biedt voor de toekomst mogelijkheden om eventuele therapie gericht op veranderingen van het darm microbioom (bijvoorbeeld door dieet of probiotica) te onderzoeken.

Alle hoofdstukken beschreven in dit proefschrift zijn terug te vinden als publicaties via de volgende links, waarbij de 4e link de studie is waarin ook SLE patiënten zijn opgenomen (dit artikel is gratis beschikbaar):

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/odi.12472
https://ard.bmj.com/content/77/10/1542.info
https://doi.org/10.1093/rheumatology/key215
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841118305249?via%3Dihub

 

Arbeidsparticipatie bij SLE: longitudinaal onderzoek in het SLE-cohort Amsterdam

Stichting NVLE Fonds ondersteunt dit onderzoek dat tweede helft 2019 zal plaatsvinden onder leiding van Dr. Irene E.M. Bultink, reumatoloog Amsterdam UMC, locatie VUmc.

Ondanks de verbetering van de overleving van patiënten met SLE in de afgelopen decennia is de arbeidsparticipatie van SLE patiënten nog steeds aanzienlijk lager dan die van personen uit de algemene bevolking. Resultaten van cross-sectioneel onderzoek naar arbeidsparticipatie bij 147 SLE-patiënten (gemiddelde leeftijd 38,4 jaar, 90% vrouwen) in Amsterdam in de periode 2001-20051 toonde aan dat slechts 41% van deze patiënten betaalde arbeid had (versus 64% in de algemene bevolking in Nederland). Van deze 147 SLE patiënten had 93% in het verleden wel gewerkt. Voorts gaf 75% van de SLE patiënten, die minder waren gaan werken of gestopt waren met werken, aan dat dit besluit tenminste deels veroorzaakt was door ziektegerelateerde factoren, echter deze factoren werden destijds niet verder onderzocht. SLE patiënten die niet werkten hadden bovendien een lagere kwaliteit van leven dan werkende SLE patiënten, gemeten met de vragenlijst Short Form (SF)-362.

Aangezien SLE meestal ontstaat tussen 20- en 40-jarige leeftijd, heeft het verlies van betaalde arbeid grote impact op het leven van deze groep patiënten, zowel in maatschappelijk en financieel opzicht als in mentaal opzicht. Een digitaal onderzoek met vragenlijsten onder 2070 Europese SLE patiënten toonde aan dat bij 69,5% van de patiënten hun maatschappelijke carriere beperkt was door hun ziekte. Daarnaast meldden de respondenten dat hun werkproductiviteit verminderd was

Een longitudinale onderzoeksopzet is noodzakelijk om beter inzicht te krijgen in de veronderstelde complexe interactie tussen ziektegerelateerde factoren en werkgerelateerde factoren met betrekking tot het behoud van werk voor SLE patiënten. De door middel van dergelijk onderzoek verkregen informatie is belangrijk voor de voorlichting aan patiënten met SLE, aan hun behandelend artsen en aan bedrijfs- en verzekeringsartsen in Nederland die betrokken zijn bij de begeleiding van SLE patiënten. Daarnaast kunnen met de inzichten die door middel van dergelijk onderzoek verkregen worden, interventies ontwikkeld worden om uitval van SLE patiënten uit het arbeidsproces in de toekomst te voorkomen.

Hypothese

Het behouden van betaalde arbeid voor patiënten met SLE is niet alleen afhankelijk van demografische en ziektegerelateerde factoren, maar ook van werkgerelateerde factoren.

Doelstellingen

1. Onderzoek naar arbeidsparticipatie van SLE-patiënten.
2. Onderzoeken welke variabelen (demografische, ziektegerelateerde en werkgerelateerde variabelen) geassocieerd zijn met behoud van werk door SLE-patiënten die participeren in het SLEcohortonderzoek Amsterdam.

SLE-cohortonderzoek Amsterdam

Het SLE-cohortonderzoek Amsterdam is een longitudinaal observationeel onderzoek, dat in 2007 is gestart en waaraan in november 2018 in totaal 262 SLE-patiënten deelnemen. Inclusiecriteria voor deelname zijn: diagnose SLE volgens de gereviseerde American College of Rheumatology (ACR) criteria (*1) , leeftijd 18 jaar of ouder bij inclusie en door de patiënt ondertekend informed consent. Het protocol van het SLE-cohortonderzoek Amsterdam is goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van het VU medisch centrum in Amsterdam (studienummer: NL17200.029.07). Patiënten die deelnemen aan het SLE-cohortonderzoek Amsterdam worden één maal per jaar onderzocht, waarbij demografische gegevens, ziektegerelateerde variabelen (ziekteduur, ziekteactiviteit, optreden van flares, orgaanschade), en kwaliteit van leven worden vastgelegd. Bij inclusie in het cohortonderzoek en na twee jaar worden tevens gedetailleerde vragenlijsten met betrekking tot werk ingevuld. Voor deze substudie zullen de verzamelde gegevens gebruikt worden van alle patiënten, van wie demografische, ziektegerelateerde en kwaliteit van leven gegevens beschikbaar zijn en die twee maal (bij inclusie en na 2 jaar) de werkgerelateerde vragenlijsten hebben ingevuld.

Dataverzameling

Dataverzameling voor deze studie omvat:

  • Demografische gegevens: geslacht, leeftijd, etniciteit, hoogst behaalde onderwijsniveau.
  • Ziektespecifieke gegevens: jaartal diagnose SLE, ziekteduur, medische voorgeschiedenis, ziekteactiviteit en optreden van flares, orgaanschade, medicatiegebruik.
  • Kwaliteit van leven gegevens: deze gegevens worden verzameld met behulp van de Short Form (SF) 36 vragenlijst, die gevalideerd is voor het Nederlands(*2). Deze vragenlijst omvat vragen over: fysiek functioneren, sociaal functioneren, fysieke rolfunctie, emotionele rolfunctie, mentale gezondheid, vitaliteit, pijn, algemene gezondheidsbeleving en gezondheidsverandering.
  • Werkgerelateerde gegevens: soort betaald werk, aantal uren betaald werk per week, werktijden regelmatig ja/nee, steun van leidinggevende bij verbeteren werksituatie ja/nee, werkbelasting, inkomen, arbeisdongeschiktheidsuitkering ja/nee.

Naast deze algemene gegevens worden ook twee gevalideerde vragenlijsten afgenomen:

  • Job Content Questionnaire (JCQ) (*3) : omvat vragen over psychische behoeften, beslissingsvrijheid, sociale steun, fysieke belasting en werkonzekerheid met betrekking tot werk. Deze vragenlijst is gevalideerd voor internationaal gebruik.
  • Dutch Musculoskeletal Questionnaire (DMQ) (*4): omvat vragen over fysieke werkbelasting en de werksituatie. Deze vragenlijst is gevalideerd voor de situatie in Nederland.


Statistische analyses

Deze zullen verricht worden met behulp van descriptieve statistiek en een multivariabel logistisch 'generalized estimating equations' (GEE) model, waarmee onderzocht zal worden welke demografische, ziektegerelateerde en werkgerelateerde variabelen geassocieerd zijn met het behoud van werk. Alle statistische analyses zullen uitgevoerd worden met behulp van het programma SPSS statistics versie 22 (IBM Corp, Armonk, NY, USA).


Tijdschema onderzoek

Databestand opschonen en gereed maken voor analyses: 1 maand
Analyses en interpretatie: 3 maanden
Schrijven manuscript: 2 maanden

Startdatum onderzoek: 1-7-2019


Referenties

(*1)  Hochberg MC, Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.

(*2)  Aaronson NK, Muller M, Cohen PD et al. Translation, validation and norming of the Dutch language version of the SF-36 health survey in community and chronic disease populations. J Clin Epidemiol 1998;51:1055-68.

(*3)  Karasek R, Brisson C, Kawakami N, et al. The Job Content Questionnaire (JCQ): an instrument for internationally comparative assessments of psychosocial job characteristics. J Occup Health Psychol 1998;3:322-55.

(*4)  Hildebrandt VH, Bongers PM, van Dijk FJ, et al. Dutch Musculoskeletal Questionnaire: description and basic qualities. Ergonomics 2001;44:1038-55.

Op weg naar een betere toekomst voor kinderen met SLE 

Stichting NVLE ondersteunt dit vierjarig onderzoek onder leiding van dr. Sylvia Kamphuis, welke in januari 2019 van start zal gaan. Dit project kan het verschil maken voor elk kind met SLE in Nederland en zorgen voor een betere toekomst op heel korte termijn. Het translationele deel van deze studie zal ook zeker bijdragen tot kennis over de ziekte SLE in het algemeen, zodat ook volwassenen met SLE profiteren van de uitkomsten van deze studie.

Samenvatting vraagstelling en werkplan

SLE (Systemische Lupus Erythematosus) is een levenslange en potentieel levensbedreigende ziekte, die bij kinderen ernstiger verloopt dan bij volwassenen. 50% ontwikkelt (aanzienlijke) schade binnen 10 jaar, 5-10% van de kinderen overlijdt voor het 30e levensjaar. Door de zeldzaamheid van de ziekte en de zeer variabele presentatie is herkenning van SLE en de keuze voor de juiste behandeling lastig. Prednison is nog steeds de meest toegepaste behandeling, maar ook verantwoordelijk voor de helft van de schade.

In studies verricht door dr. Kamphuis naar de lange termijn uitkomsten van SLE bij kinderen (cSLE) wordt aangetoond dat de ziekte een negatieve invloed heeft op onderwijsdeelname, arbeidsproductiviteit, en kwaliteit van leven. 70% van de jong-volwassenen gebruikten na gemiddeld 20 jaar ziekteduur nog steeds ontstekingsremmende medicatie waaronder prednison. De meeste jong-volwassenen (62%) hadden schade, voornamelijk in het musculoskeletale, neuropsychiatrische en renale systeem. Complicaties als cerebrovasculaire accidenten, niertransplantaties, gewrichts-vervangende operaties en hartinfarcten ontstonden op jonge leeftijd (mediaan van respectievelijk 20, 24, 34 en 39 jaar). In vergelijking met de Nederlandse bevolking was de kwaliteit van leven verlaagd.

Interferon (IFN) type I activatie is verhoogd aanwezig in bloed van volwassen SLE patiënten. IFN speelt een belangrijke rol in de pathogenese van SLE en biologicals die de IFN receptor blokkeren geven in trials bij volwassen SLE positieve resultaten. IFN is een belangrijke biomarker voor de ziekteactiviteit van SLE en kan mogelijk ook gebruikt worden om ziekte-opvlammingen en de reactie op therapie te voorspellen. Voor cSLE is dit nog niet onderzocht. Recent hebben wij gepubliceerd dat in het Rotterdamse cSLE cohort de type 1 IFN handtekening aanwezig is bij 56% van de cSLE patienten (Wahadat et al., 2018). Dit is het eerste cohort cSLE patiënten dat in Europa hiervoor onderzocht is. Tevens hebben we gevonden dat in vitro de IFN activatie in cSLE kan worden gebIokkeerd met een small molecule inhibitor van TBK1 (Wahadat et al., 2018; Bodewes et al., 2018). TBK1 is een signaal molecuul dat IFN type I induceert. Dit zou een geheel nieuwe behandeloptie voor SLE kunnen zijn. Daarnaast blijkt uit ons en ander onderzoek dat ongeveer de helft van de patiënten met SLE geen IFN activatie hebben. Over deze groep is weinig bekend, alle onderzoeken richten zich op de IFN positieve volwassenen met SLE.

Het Sophia Kinderziekenhuis wil bijdragen aan een betere toekomst voor kinderen met SLE. Recent zijn Europese behandelrichtlijnen voor kinderen met SLE gepubliceerd, Dr Kamphuis was een van de leiders van dit project. De richtlijnen zijn gericht op de optimale behandeling van kinderen met SLE en terugdringen van prednison gebruik. Dit project zal zorgen voor de landelijke implementatie van de Europese behandelrichtlijnen en leiden tot de ontwikkeling van biomarkers die ziekte-ernst en reactie op therapie voorspellen. Ook zal dit project bijdragen aan een op maat gemaakte behandeling, waarbij de meest effectieve therapie met de minste kans op schade gekozen kan worden.

Opzet en methode van het onderzoek

De CHILL-NL studie (childhood onset SLE in the Netherlands):

Prospectieve nationale observationele cohortstudie waarin Europese behandelrichtlijnen geïmplementeerd worden, ziekte-uitkomst nauwkeurig vastgelegd wordt en translationeel onderzoek wordt verricht dat gericht is op identificatie van biomarkers die ziekte-ernst, ziekte activiteit en reactie op behandeling voorspellen.

Doelstellingen:

1.Uniforme en optimale behandeling van kinderen met SLE

Methode: landelijk implementeren van Europese behandelrichtlijnen en nauwkeurig vastleggen van de ziekte-uitkomst

Uitkomst: meer effectieve behandeling met minder risico op schade door de ziekte of de behandeling

2.Validatie van Interferon als biomarker voor het voorspellen van ziekte-opvlammingen en respons op behandeling

Methode: analyse Interferon handtekening in relatie tot klinische data

Uitkomst: op maat gemaakte behandeling faciliteren gebaseerd op de relatie van IFN activatie met ziekteactiviteit.

3. Inzicht in effecten van TBK1-inhibitors op IFN activatie, B cel activiteit en inflammatie in cSLE.

Methode: in vitro studies om effect TBK1 inhibitors op IFN activatie, functionele B cel analyse, antistofen cytokine productie te bepalen in SLE samples. Recent is een pilot gestart in het laboratorium Immunologie in samenwerking met een industriële partner die een TBK1 inhibitor produceert.

Uitkomst: in vitro exploratie van de rol van TBK1 inhibitors als mogelijke nieuwe behandeloptie voor SLE

4. Identificeren van biomarkers voor IFN-negatieve cSLE-patiënten

Methode: proteomics

Uitkomst: betere diagnostiek en behandeling van IFN-negatieve SLE

5. Landelijk kenniscentrum voor kinderen met SLE

Methode: reeds erkend NFU expertise centrum voor kinderen met auto-immuunziektes

Uitkomst: Klinische expertise gecombineerd met ‘state of the art’ diagnostiek (Laboratorium Medische Immunologie) gebruik makend van de in dit project ontwikkelde biomarkers.

Methoden:

Patiënten-inclusie en data verzameling:

Gezien de zeldzaamheid en het complexe karakter van de ziekte, worden kinderen met SLE uitsluitend behandeld door academische kinderreumatologen (n=17), die verenigd zijn in de werkgroep academische kinderarts-reumatologen (WAKR). Allen hebben deelname aan de studie toegezegd waarmee inclusie van alle kinderen met SLE in Nederland mogelijk is.

Materiaal:

Ten behoeve van dit project is een biobank met volbloedsamples, volbloedRNA en serum monsters van kinderen met SLE in de afgelopen jaren verzameld. Deze biobank bevat longitudinaal verzamelde bloedmonsters (1-25 tijdspunten per patiënt) van momenteel 33 patiënten. Van de nieuw te includeren patiënten in de landelijke cohortstudie zullen tevens bloedsamples verzameld worden.

Laboratoriumtesten:

IFN assays: In het lab van Versnel zijn de afgelopen jaren diverse methoden ontwikkeld voor de bepaling van de Interferon handtekening bij patiënten met systemische autoimmuunziekten. Bioassays met blokkers van de IFN activatie (oa TBK1-inhibitors) zijn recent ontwikkeld en gevalideerd (Wahadat et al., 2018; Bodewes et al., 2018).

Biomarker discovery: Serum van IFN-negatieve SLE patiënten zal in een multiplexplatform voor proteomics (somascan), dat 1300 eiwitten kan meten, worden geanalyseerd om nieuwe biomarkers te identificeren. Een bioinformatica met ervaring met somascan analyse werkzaam bij de afdeling Immunologie zal de data analyse uitvoeren.

In gebruik nemen van de nieuwe biomarkers in de dagelijkse praktijk: de IFN handtekening (op paxgeneRNA) is sinds medio 2018 als diagnostische test geïmplementeerd in het Laboratorium Medische Immunologie. Dit zal ook met nieuw geïdentificeerde en gevalideerde biomarkers gebeuren zodat het kenniscentrum Sophia SLE de kwetsbare cSLE patiënt ‘state of the art’ academische diagnostiek, zorg en behandeling op maat kan bieden.

 

Inbedding in onderzoekslijn en/of samenwerkingsverbanden

KERNTEAM VAN DE ONDERZOEKSGROEP

- Dr Sylvia Kamphuis (kinderarts-reumatoloog/immunoloog)

- Dr Marjan Versnel (Immunoloog, Hoofd onderzoeksgroep ”auto-immuunziekten”, afdeling Immunologie)

- Research-nurse en kinderreuma-verpleegkundige Annette van Dijk (afdeling Kinderreumatologie)

- Analiste Corine van Helden-Meeuwsen (afdeling Immunologie)

- Aan te stellen op verkregen funding: arts-onderzoeker Javad Wahadat

- Patiënt-participatie: Kim Spierenburg (SLE patient; zie www.kimspierenburg.nl/ ), NVLE-lid (Rosina Zacouris), KAISZ –lid (Claudia van Hout), jongere met SLE uit het Sophia Kinderziekenhuis.

INBEDDING IN

1. Erasmus MC:

- NFU erkend expertise-centrum voor kinderen met auto-immuunziekten

- Academic Center of excellence ‘Inflammunity’ (Leider: prof.dr. JHM Hazes, Afd (kinder) reumatologie, (kinder)dermatologie, (kinder) IBD centrum, Laboratorium Algemene Chemie, Laboratorium Immunologie)

2. Nationaal:

- WAKR (Werkgroep Academische Kinderarts-Reumatologen): allen hebben hun medewerking aan de studie reeds toegezegd

- Patientenvereniging KAISZ (voor kinderen met auto- immuun systeemziekten)

- NVLE (Nederlandse vereniging voor patienten met SLE, MCTD, en sclerodermie)

Voorspelling en diagnose van acute nierschade

Onderzoek van januari tot september 2019 aan de Harvard University

J.J.E. Koopman - specialist in opleiding LUMC

"Met dit onderzoek verbeter ik mijn kennis en vaardigheden om beter begrip te krijgen van de oorzaak, voorspelling, diagnose en behandeling van acute nierschade door aandoeningen zoals lupus, antifosfolipidensyndroom, sclerodermie en de ziekte van Sjögren. Het onderzoek naar en de zorg voor deze nierschade wordt namelijk belemmerd door het gebrek aan handzame en betrouwbare maten. Op deze manier wil ik mijn huidige onderzoek naar acute nierschade versterken en uitbouwen, dat ik beschouw als het begin van een onderzoekscarrière met toepassingsmogelijkheden in de patiëntenzorg."

Omdat onderzoek naar de voorspelling en diagnose van acute nierschade niet plaatsvindt in Nederland, wordt dit onderzoek uitgevoerd tijdens een verblijf bij de wereldwijd meest vooraanstaande onderzoeksgroep op dit gebied onder leiding van Sus Waikar aan Harvard University. De grote aantallen patiënten met acute nierschade die deze groep bestudeert en behandelt zijn niet voorhanden in Nederland.

Achtergrond

Acute nierschade kan worden veroorzaakt door verschillende aandoeningen, waaronder lupus, antifosfolipidensyndroom, sclerodermie, mixed connective tissue disease en de ziekte van Sjögren. Van patiënten opgenomen in het ziekenhuis loopt 2–7% acute nierschade op. Van ernstig zieke patiënten krijgt 50% het. Als gevolg van de schade kunnen de nieren geen zorg meer dragen voor het verwijderen van schadelijke stoffen uit het bloed, het reguleren van het bloedvolume en het produceren van hormonen, waardoor onomkeerbare schade aan de nieren en andere organen ontstaat. Uiteindelijk leidt acute nierschade in 30–75% tot de dood.
Hoewel acute nierschade vaak voorkomt en ernstige gevolgen kan hebben, worden in de praktijk twee maten gebruikt voor de voorspelling en diagnose ervan – één in bloed en één in urine – die notoir onbetrouwbaar zijn. Beide maten zijn pas afwijkend wanneer de nieren uitgebreid beschadigd zijn, worden beïnvloed door lichaamsbouw en dieet, wijzen niet op de oorzaak van de nierschade en geven geen informatie over de kans van herstel. Een nierbiopsie is de meest betrouwbare manier om zowel nierschade als de oorzaak ervan vast te stellen, maar gaat gepaard met het risico op nierbloeding. Voor een tijdige en accurate voorspelling en diagnose van acute nierschade is het cruciaal om te beschikken over handzame en betrouwbare maten die de bovengenoemde nadelen niet kennen.

Verschillende aandoeningen die acute nierschade veroorzaken, waaronder de hierbovengenoemde ziekten, gaan gepaard met afwijkingen van complementfactoren. Complementfactoren maken deel uit van het afweersysteem. De afwijkingen ervan leiden tot ontsteking van de nieren. Alleen met een nierbiopsie kan worden aangetoond of acute nierschade het gevolg is van een afwijking van complementfactoren; maten in bloed en urine zijn daarvoor niet voldoende. Het is onduidelijk waarom complementafwijkingen bij de één wel en bij de ander niet ontstaan. Ze kunnen worden uitgelokt door onschuldige gebeurtenissen zoals een zwangerschap of griep. Anderzijds hebben sommige mensen complementafwijkingen zonder ziek te worden. Het is ook onduidelijk hoe nierschade door complementafwijkingen kan worden vastgesteld en de verschillende onderliggende aandoeningen kunnen worden onderscheiden zonder nierbiopsie. Ten slotte is onduidelijk welk deel van de complementafwijkingen verantwoordelijk is voor het ontstaan van nierschade. Mogelijkerwijs zijn verschillende complementfactoren afwijkend bij de verschillende aandoeningen.

Onderzoeksdoelen

(a) Het vinden van nieuwe maten in bloed of urine waarmee acute nierschade kan worden voorspeld en gediagnosticeerd, die reeds afwijkend zijn voordat de nieren beschadigd raken, weinig beïnvloed worden door lichaamsbouw en dieet, aanwijzingen geven over de oorzaak van de nierschade en informatie geven over de kans op herstel.
(b) Het opsporen van verschillen in complementfactoren in bloed, urine en/of nierbiopten om verschillende oorzaken van acute nierschade – zoals lupus, antifosfolipidensyndroom en de ziekte van Sjögren – te kunnen onderscheiden.

Onderzoeksinstituut

Aangezien onderzoek naar de voorspelling en diagnose van acute nierschade nauwelijks plaatsvindt in Nederland, wordt dit onderzoeksproject uitgevoerd tijdens een verblijf bij de wereldwijd meest vooraanstaande onderzoeksgroep op dit gebied onder leiding van Sus Waikar aan Harvard University. De grote aantallen patiënten met acute nierschade die deze groep bestudeert en behandelt zijn niet voorhanden in Nederland.

Onderzoeksmethode

Bovengenoemde groep bestudeert patiënten met acute nierschade, onder wie 676 patiënten die een nierbiopsie hebben ondergaan. Een deel van deze patiënten heeft lupus, antifosfolipidensyndroom, sclerodermie of de ziekte van Sjögren; een deel van hen heeft andere aandoeningen met afwijkingen van complementfactoren. Van deze patiënten zijn uitgebreide gegevens verzameld over algemene medische karakteristieken, reguliere maten van acute nierschade in bloed en urine, mogelijke nieuwe maten van acute nierschade in bloed en urine en complementfactoren. Deze gegevens worden gekoppeld aan de resultaten van de nierbiopsieën en het geregistreerde verloop van de aandoeningen. Terugkijkend worden zo de maten van acute nierschade gezocht, waaronder verschillende complementfactoren, die het beste voorspellend, diagnosticerend en onderscheidend zijn. Aangezien medisch onderzoek zinloos is zonder vertaling naar de medische praktijk, wordt naast dit onderzoek enige tijd meegekeken bij het diagnosticeren en behandelen van patiënten met acute nierschade door nefrologen en het beoordelen van hun nierbiopsieën door pathologen, zodat de praktische toepasbaarheid van de verschillende maten van acute nierschade kan worden beoordeeld.

Implementatie

De kennis en kunde die tijdens het onderzoek aan Harvard University worden opgedaan, worden na terugkomst in Nederland toegepast. Enerzijds worden ze toegepast in het lopende onderzoek naar complementafwijkingen als oorzaak van acute nierschade. Dit lopende onderzoek maakt deel uit van het nationale COMBAT-Consortium en probeert te verhelderen waarom de één wel, maar de ander niet nierschade door complementafwijkingen oploopt en hoe die het beste behandeld kan worden. Dit onderzoek wordt echter belemmerd door het gebrek aan handzame en betrouwbare mate van acute nierschade. Die lacune wordt opgevuld door het hier beschreven onderzoek aan Harvard University. Anderzijds worden de opgedane kennis en kunde in Nederland toegepast bij zorg voor patiënten met acute nierschade in de medische praktijk. Met deze maten kan acute nierschade sneller en betrouwbaarder worden opgespoord en vastgesteld, liefst al vóórdat de schade is ontstaan. Bovendien geven deze maten meer inzicht in de oorzaak van de nierschade en dus in de best mogelijke behandeling. Als voorbeeld worden momenteel medicijnen ontwikkeld die elk een specifieke complementfactor remmen. Zo lang echter niet gemeten kan worden welke complementfactor afwijkend is en geremd dient te worden, kan geen keuze worden gemaakt voor en tussen zulke medicijnen. Het hier beschreven onderzoek helpt om in de toekomst zulke keuzes wel te kunnen maken.

Proefschrift Paternal factors in recurrent miscarriage; more than just only the conception

Promotie Tess Meuleman,  LUMC
9 oktober 2018

Samenvatting Onderzoek

De zwangerschap is immunologisch gezien heel interessant. De foetus, die zowel genen van de moeder en vader draagt, is dus gedeeltelijk lichaamsvreemd voor de moeder, en wordt in een ongecompliceerde zwangerschap door het immuunsysteem van de moeder geaccepteerd en niet afgestoten. Tijdens de innesteling van de foetus, wordt het immuunsysteem van de moeder geactiveerd en de herkenning van de moeder van haar ongeboren kind is essentieel voor het verloop van een ongecompliceerde zwangerschap. Verschillende immunologische mechanismes spelen een belangrijke rol om maternale tolerantie ten opzichte van haar ongeboren kind te creëren. Men denkt dat een inadequate immuunreactie van de moeder richting de foetus verantwoordelijk is voor een gedeelte van de tot nu toe nog onverklaarde herhaalde miskramen. Men spreekt van herhaalde miskramen indien tenminste 3 opeenvolgende miskramen zijn opgetreden. In 1 tot 2% van de stellen met kinderwens is dit het geval. Een groot deel van de vrouwen met herhaalde miskramen heeft het antifosfolipiden syndroom maar in 50-75% van deze stellen wordt nog geen bekende oorzaak van de herhaalde miskramen gevonden. Gelukkig is in de loop van de jaren ontdekt dat bij vrouwen met herhaalde miskramen en antifosfolipidensyndroom de behandeling middels fraxiparine en aspirine de kans op een levend geboren kind vergroot. De gedachte is dat de antistoffen aanwezig bij antifosfolipidensyndroom zorgen voor een verhoogde afweer ook richting het ongeboren kind, waarschijnlijk zorgen fraxiparine en apirine dat deze reactie vermindert. In mijn proefschrift hebben we gevonden dat bij een gedeelte van stellen met onverklaarde herhaalde miskramen ook antistoffen aanwezig zijn, deze antistoffen richten zich tot de antigenen van het ongeboren kind afkomstig van de vader. Mogelijk hebben deze antistoffen hetzelfde effect als de antistoffen aanwezig bij vrouwen met antifosfolipidensyndroom en herhaalde miskramen. Het zou kunnen dat bij juist deze vrouwen ook fraxiparine en ascal een juiste behandeling zijn. We hebben tijdens mijn onderzoek in het LUMC een biobank opgezet waarbij we stellen met herhaalde miskramen nog steeds includeren zodat we kunnen onderzoeken wat de verschillende immunologische oorzaken kunnen zijn van de onverklaarde herhaalde miskramen. Ook includeren we stellen waarbij de vrouw antifosfolipidensyndroom heeft, het is namelijk nog steeds niet helemaal duidelijk waarom deze stellen meer kans hebben op herhaalde miskramen. Door dit te onderzoeken hopen wij ook voor stellen waarbij geen oorzaak gevonden wordt, uiteindelijk meer duidelijkheid te geven over de mogelijke oorzaak. Door het onderzoek voort te zetten bij vrouwen met herhaalde miskramen met en zonder antifosfolipiden syndroom, hopen wij meer antwoorden te krijgen welke immunologische interacties een rol spelen, en om diagnostische markers te kunnen identificeren die kunnen dienen als hulpmiddel in de keuze van therapie, toegespitst op de individuele patiënt.

Nederlandse samenvatting proefschrift

Het gunstige verloop van een zwangerschap is vanuit immunologisch perspectief gezien heel interessant. De foetus, die zowel maternale genen als paternale genen heeft en dus gedeeltelijk lichaamsvreemd is voor de moeder, wordt in een  ongecompliceerde zwangerschap door het immuunsysteem van de moeder  geaccepteerd. Dit terwijl een getransplanteerde donornier met dezelfde genetische verschillen zou worden afgestoten.
Bij het onderscheid tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd spelen de Humaan Leukocyten Antigenen (HLA) een belangrijke rol. HLA-antigenen zijn moleculen die op het membraam van alle cellen voorkomen en waarvan er heel veel varianten zijn. Dit wordt ook wel polymorfisme genoemd. Tijdens de innesteling van de foetale cellen in de baarmoeder wordt het maternale immuunsysteem geactiveerd, maar het maternale immuunsysteem moet ook worden onderdrukt zodat de foetale cellen zich kunnen innestelen en niet afgestoten worden. Verschillende immunologische mechanismes spelen een rol bij het ontstaan van maternale tolerantie ten opzichte van haar ongeboren kind.
De gedachte is dat een inadequate maternale immuunreactie verantwoordelijk is voor een gedeelte van de tot nu toe nog onverklaarde herhaalde miskramen.1,2 

Men spreekt van herhaalde miskramen indien tenminste 3 opeenvolgende miskramen zijn opgetreden. In 1 tot 2% van de stellen met kinderwens is dit het geval.3 Tot nu toe bekende oorzaken van herhaalde miskramen zijn uterus anomalieën, endocriene factoren, cytogenetische factoren, erfelijke trombofiliefactoren en antifosfolipiden syndroom.4,5 Bij 50-75% van deze stellen wordt geen oorzaak gevonden en blijven de herhaalde miskramen onverklaard.6 Bij stellen met onverklaarde herhaalde miskramen zijn in de afgelopen jaren verschillende behandelingen uitgeprobeerd zoals immunotherapie, progesteron, HCG, aspirine, laag moleculair gewicht heparine en lage dosering insuline. Al deze behandelingen geven echter geen verbetering wat betreft  zwangerschapsuitkomst.7-10 Zonder behandeling is de kans op een levend geboren kind bij stellen met onverklaarde herhaalde miskramen ongeveer 75%, al laten recente studies wisselende percentages zien tussen 57%-95%.7,11-14 Ondanks dat de kans op een levend geboren kind hoog is, is de emotionele belasting en onzekerheid bij stellen met onverklaarde herhaalde miskramen groot. Een gedeelte van deze stellen zal ook nooit een levend geboren kind krijgen.

Het doel van dit proefschrift is om bij stellen met onverklaarde herhaalde miskramen de mogelijk onderliggende immunologische mechanismes te identificeren, waarbij we met name geïnteresseerd zijn in de interactie tussen het maternale immuunsysteem en de lichaamsvreemde vaderlijke HLA-antigenen. Door deze mechanismes beter te begrijpen hopen we in de toekomst effectieve en patiëntgerichte behandelingen te kunnen geven bij stellen met onverklaarde herhaalde miskramen.

In hoofdstuk 2 geven we een systematisch overzicht van de mogelijke rol die het HLA systeem speelt bij herhaalde miskramen. Eerdere studies tonen associaties aan tussen onverklaarde herhaalde miskramen en specifieke maternale HLA-allelen en tussen onverklaarde herhaalde miskramen en het delen van dezelfde HLA-allelen tussen stellen. Deze studies geven geen eenduidige resultaten onder andere door het gebruik van verschillende definities voor geïncludeerde cases en controles, analyses van verschillende HLA allelen, en het gebruik van verschillende technieken om HLA te typeren. In ons review includeerden we alleen studies die strikte inclusiecriteria gebruikten en waarbij de HLA-antigenen bepaald waren met moleculaire typering technieken. Ondanks deze strikte inclusiecriteria, is nog steeds sprake van grote selectie en informatie bias in de geselecteerde studies en zijn de gevonden associaties klein, zodat we geen definitieve conclusies kunnen trekken.

Op het foetale trofoblast komen maar een deel van de HLA-antigenen tot expressie zodat een verminderde allo-immuunreactie van het maternale immuunsysteem optreedt. Alleen het niet-klassieke oligomorfe HLA-G en HLA-E en maar een enkel klassiek HLA-gen, namelijk HLA-C, komen op het foetale trofoblast tot expressie. Aangezien het maternale immuunsysteem tijdens innesteling alleen in contact komt met deze antigenen, zijn wij in dit proefschrift geïnteresseerd in verschillende aspecten van deze antigenen bij stellen met herhaalde miskramen.
In hoofdstuk 3 beschrijven we genetische polymorfismen van HLA-G in vrouwen met herhaalde miskramen en vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap. We waren met name geïnteresseerd in een combinatie van verschillende polymorfismen omdat juist die combinatie zorgt voor de expressie van oplosbaar (sHLA) en membraangebonden vormen van HLA-G. We zagen inderdaad dat een combinatie van polymorfismen, leidend tot het HLA-G UTR-4 haplotype, significant minder vaak werd gevonden bij vrouwen met herhaalde miskramen. Dit suggereert dat HLA-G UTR-4 haplotype een belangrijke immunoregulatoire rol speelt bij een ongecompliceerde doorgaande zwangerschap.

Omdat HLA-C het enige klassieke HLA-gen is dat op de trofoblast tot expressie wordt gebracht, hebben we in hoofdstuk 4 gekeken of een maternale allo-immuunreactie tegen het HLA-C allel van de vader een rol speelt in onverklaarde herhaalde miskramen. We zagen een verhoogde frequentie van HLA-C *07, een van de meest immunogene HLA-C allelen, bij partners van vrouwen met herhaalde miskramen. Als gevolg hiervan werden meer mismatches gevonden voor HLA-C *07 tussen moeder en vader in vergelijking met paren met een ongecompliceerde zwangerschap. De incidentie van HLA antilichamen was ook verhoogd bij vrouwen met herhaalde miskramen in vergelijking met vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap.
Omdat de klinische relevantie van deze antilichamen tijdens de zwangerschap niet duidelijk is, hebben we in hoofdstuk 5 het effect van antilichamen op zwangerschapscomplicaties, waaronder herhaalde miskramen, onderzocht. De geselecteerde studies tonen een hoog niveau van statistische en klinische heterogeniteit als gevolg van het gebruik van verschillende screeningtechnieken, variërende tijdstippen van screening en gebruik van onjuiste controlegroepen. Bovendien ontbrak in de meeste geïncludeerde studies gedetailleerde analyse van de karakteristieken en specificiteit van deze antilichamen. Zoals we van onderzoek bij transplantatie weten zal maar een deel van de antilichamen afstoting veroorzaken, daarom is informatie over specificiteit, de potentie om complement te fixeren, titer van de antilichamen, en welke HLA-epitopen antilichamen herkennen essentieel. De rol van specifieke HLA-C antilichamen was nog niet onderzocht bij vrouwen met herhaalde miskramen, terwijl HLA-C toch het enige polymorfe klassieke HLA-antigen is dat op trofoblast tot expressie wordt gebracht. Daarom hebben we in hoofdstuk 6 gekeken naar de rol van specifieke HLA-C antilichamen bij vrouwen met herhaalde miskramen. De aanwezigheid, de specificiteit van HLA-antilichamen en de mogelijkheid om complement te binden werd bepaald in het eerste trimester van de volgende zwangerschap bij vrouwen met herhaalde miskramen en vergeleken met vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap. HLA-C antilichamen werden significant vaker gevonden bij vrouwen met herhaalde miskramen, wat suggereert dat deze antilichamen een rol kunnen spelen in een deel van de vrouwen met herhaalde miskramen. Omdat niet al deze HLA-C antilichamen complement konden binden, moet nog vastgesteld worden welk mechanisme precies betrokken is bij de etiologie, het binden van complement of antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.
In hoofdstuk 7 zagen we vaker C4d depositie in miskraamweefsel bij vrouwen met herhaalde miskramen in vergelijking met vrouwen met een sporadische miskraam en vrouwen met een electieve abortus. C4d is een biomarker voor klassieke complementactivatie, die in de regel plaats vindt door binding van antilichamen. C4d hecht aan cellen en weefsel en werkt daardoor als een marker van recente door antilichaam aangebrachte weefselbeschadiging.
Concluderend wijzen de gecombineerde resultaten van hoofdstuk 4, hoofdstuk 6 en hoofdstuk 7 erop dat bij een deel van de vrouwen met onverklaarde herhaalde miskramen, antilichaam-gemedieerde afstoting van het foetale allo-transplantaat een rol kan spelen.

Eerdere studies in muizen laten zien dat ten tijde van de geslachtsgemeenschap, al lang voordat de implantatie plaatsvindt, maternale tolerantie tegen foetale allo-antigenen optreedt.15,16 Humaan semen bevat ook verschillende factoren zoals cytokinen, chemokinen,17 en sHLA,18,19 die de maternale immuunreactie kunnen moduleren.20,21 We laten in hoofdstuk 8 zien dat humaan semen inderdaad allerlei immuun regulerende factoren bevat, waaronder hoge concentraties TGF-β, IDO en sHLA klasse I. Tevens heeft humaan semen een immuun modulerend effect op T-cellen. Contact met semen leidde tot een verhoogde proliferatieve respons van T-cellen en de expressie van Foxp3, een marker voor regulerende T-cellen. Verder zagen we dat antigeen presenterende cellen nodig zijn om IL-10- en CD25 expressie te induceren op T-cellen na blootstelling aan humaan semen.
Zoals Koelman en anderen19 eerder beschreven, is contact met HLA-antigenen in semen via de orale mucosa een manier om tolerantie voor de vaderlijke HLA-antigenen van de foetus tijdens de zwangerschap te creëren.
In hoofdstuk 9 hebben we daarom gekeken of vrouwen met onverklaarde herhaalde miskramen minder vaak orale seks hebben in vergelijking met gematchte vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap. In deze gematchte case-controle studie is het hebben van minder orale seks geassocieerd met het optreden van herhaalde miskramen. Gezien de methodologische en statische problemen in dit hoofdstuk, kan echter nog  geen definitieve conclusie getrokken worden.

Concluderend laten we in dit proefschrift zien dat verschillende immunologische interacties tussen de vrouw en de partner, en de foetale antigenen afkomstig van de partner, een rol kunnen spelen in onverklaarde herhaalde miskramen. De uitdaging voor de toekomst is om deze immunologische interacties nader te onderzoeken om diagnostische markers te identificeren die kunnen dienen als hulpmiddel in de keuze van therapie, toegespitst op de individuele patiënt.

 

Literatuur

1.            Pandey MK, Rani R, Agrawal S. An update in recurrent spontaneous abortion. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2005;272(2):95-108.

2.            Wilczynski JR. Immunological analogy between allograft rejection, recurrent abortion and pre-eclampsia - the same basic mechanism? Hum Immunol. 2006;67(7):492-511.

3.            Coulam CB. Epidemiology of recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol. 1991;26(1):23-27.

4.            Branch DW, Gibson M, Silver RM. Clinical practice. Recurrent miscarriage. The New England journal of medicine. 2010;363(18):1740-1747.

5.            Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, Macklon N. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013;11:154.

6.            Yang CJ, Stone P, Stewart AW. The epidemiology of recurrent miscarriage: a descriptive study of 1214 prepregnant women with recurrent miscarriage. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46(4):316-322.

7.            Clark P, Walker ID, Langhorne P, et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010;115(21):4162-4167.

8.            Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. PROMISE: first-trimester progesterone therapy in women with a history of unexplained recurrent miscarriages - a randomised, double-blind, placebo-controlled, international multicentre trial and economic evaluation. Health Technol Assess. 2016;20(41):1-92.

9.            Middeldorp S. Low-molecular-weight heparins have no place in recurrent miscarriage: debate--for the motion. Thrombosis research. 2011;127 Suppl 3:S105-109.

10.          Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011;105(2):295-301.

11.          Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. The New England journal of medicine. 2010;362(17):1586-1596.

12.          Badawy AM, Khiary M, Sherif LS, Hassan M, Ragab A, Abdelall I. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. 2008;28(3):280-284.

13.          Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O, El-Refaiey AA, Mosbah A. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet. 2008;278(1):33-38.

14.          Jivraj S, Makris M, Saravelos S, Li TC. Pregnancy outcome in women with factor V Leiden and recurrent miscarriage. Bjog. 2009;116(7):995-998.

15.          Moldenhauer LM, Diener KR, Thring DM, Brown MP, Hayball JD, Robertson SA. Cross-presentation of male seminal fluid antigens elicits T cell activation to initiate the female immune response to pregnancy. J Immunol. 2009;182(12):8080-8093.

16.          Zenclussen AC, Gerlof K, Zenclussen ML, et al. Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+CD25+ T regulatory cells prevents fetal rejection in a murine abortion model. Am J Pathol. 2005;166(3):811-822.

17.          Kelly RW. Immunosuppressive mechanisms in semen: implications for contraception. Hum Reprod. 1995;10(7):1686-1693.

18.          Politch JA, Tucker L, Bowman FP, Anderson DJ. Concentrations and significance of cytokines and other immunologic factors in semen of healthy fertile men. Hum Reprod. 2007;22(11):2928-2935.

19.          Koelman CA, Coumans AB, Nijman HW, Doxiadis II, Dekker GA, Claas FH. Correlation between oral sex and a low incidence of preeclampsia: a role for soluble HLA in seminal fluid? J Reprod Immunol. 2000;46(2):155-166.

20.          Baratelli F, Lin Y, Zhu L, et al. Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene expression and T regulatory cell function in human CD4+ T cells. J Immunol. 2005;175(3):1483-1490.

21.          Sharkey DJ, Macpherson AM, Tremellen KP, Mottershead DG, Gilchrist RB, Robertson SA. TGF-beta mediates proinflammatory seminal fluid signaling in human cervical epithelial cells. J Immunol. 2012;189(2):1024-1035.

Verhoogt urinezuur de kans op het ontstaan van pulmonale hypertensie in patiënten met systemische sclerose door activatie van het immuunsysteem?

Aanvrager: Sander van Leuven, Radboud UMC

Het onderzoek wordt uitgevoerd in het Radboudumc, een NFU expertisecentum voor pulmonale hypertensie. Binnen het pulmonale hypertensie team is er een nauwe samenwerking tussen de afdelingen Reumatologie (Madelon Vonk en Hanneke Knaapen-Hans), Cardiologie (Arie van Dijk en Toon Duijnhouwer) en Longziekten (Wanda Hagmolen of ten Have)

Start onderzoek: september 2018, verwachte einddatum 31 augustus 2020

Opzet en methode van het onderzoek:

Dit is een cross sectionele, translationele, proof of principle studie. We zullen vijftien opeenvolgende SSc patiënten bij wie door middel van hartcatheterisatie PAH wordt vastgesteld vragen of ze willen deelnemen aan deze studie. Patiënten die willen deelnemen zullen worden uitgenodigd voor een studie visite. Tijdens deze studie visite zal er bloed worden afgenomen en zal er een speciale MRI scan van het hart worden gemaakt. 

Bij deze 15 SSc patiënten met PAH zullen we 15 SSc patiënten zoeken zonder PAH. Deze groep zal fungeren als een controle groep. Ook deze patiënten zullen worden uitgenodigd voor een studie visite waar bloed zal worden afgenomen gevolgd door een speciale MRI scan van het hart.

Het bloed dat wordt afgenomen zal voor een deel gaan naar het klinisch chemisch laboratorium voor standaard bepalingen (inclusief nierfunctie, urinezuur, ontstekingswaardes etc.). De rest van het bloed gaat naar ons laboratorium van de experimentele reumatologie. Daar zullen de ontstekingscellen (monocyten) worden geïsoleerd. Deze cellen worden vervolgens blootgesteld aan verschillende concentraties urinezuur waarna we analyseren hoeveel fibrose- en ontstekingseiwitten ze produceren.

Tenslotte zullen we in de groep van 15 SSc-PAH patiënten een extra analyse uitvoeren. Bij de SSc patiënten met recente vastgestelde PAH zullen we vaststellen of de ernst van hun PAH samenhangt met de mate waarin monocyten eiwitten produceren die ontsteking en fibrose aanwakkeren

- Link naar PDF met een duidelijke uitleg van dit onderzoek


Relevantie voor de NVLE en de patiënten

Deze studie is van groot belang voor patiënten met SSc. PAH is immers een zeer ernstige manifestatie van systemische sclerose. Zoals gezegd ontwikkelt maar liefs een op de zes SSc patiënten PAH. En medicatie tegen PAH werkt bij patiënten met SSc helaas minder goed dan bij patiënten met andere vormen met PAH. SSc patiënten met PAH hebben een 3-jaarsoverleving van slechts 50%.
Het is daarom noodzakelijk de gebrekkige effectiviteit van de beschikbare behandeling en de beperkte levensverwachting van SSc-PAH patiënten aan te pakken. Dit begint met meer kennis van het onderliggende ziekteproces. Het is op dit moment onvoldoende bekend welke SSc patiënten PAH zullen ontwikkelen en welke factoren hieraan bijdragen.
SSc is echter een zeldzame aandoening en alleen een subgroep ontwikkelt PAH. Dat betekent automatisch dat er wereldwijd slechts een aantal expertise centra zijn met voldoende patiënten om het ontstaan van deze ernstige aandoeningen te onderzoeken. Het Radboudumc is gelukkig zo’n groot expertise centrum.

Deze studie kan bovendien de start zijn van belangrijk vervolgonderzoek. Als blijkt dat urinezuur inderdaad bijdraagt aan het ontstaan van PAH in SSc zou het een logische volgende stap zijn om te bestuderen wat het effect is van urinezuurverlagende medicatie in SSc. Er zijn al verschillende medicijnen beschikbaar die veilig en effectief het gehalte urinezuur in de bloedsomloop kunnen verlagen. Deze worden veelvuldig gebruikt door onder andere patiënten met jicht. Met andere woorden, als urinezuur een belangrijke factor blijkt te zijn, kan er direct een studie volgen die vast kan stellen of het verlagen van urinezuur gunstige effecten heeft in patiënten met SSc-PAH

Hit hard and early

The effect of high dose methylprednisolon on nailfold capillary changes and biomarkers in early SSc: a 12-week randomized explorative double-blind placebo-controlled trial.

Afdeling reumatische ziekten, Radboudumc
Projectleider/aanvrager: Madelon Vonk
Mede-aanvragers (projectgroepsleden, onderzoekers): Brigit Kersten, promovenda reumatologie Radboudumc, Prof Frank van den Hoogen, reumatoloog Radboudumc, Els van den Ende, epidemioloog Radboudumc, Prof Peter van der Kraan, hoofd laboratorium experimentele reumatologie, Radboudumc, Joep Welling, patiënt partner, Hilda Kort, patiënt partner, Vanessa Smit, reumatoloog Universiteit van Gent.

Samenvatting vraagstelling en werkplan

Systemische sclerose(SSc) is een ziekte met onbekende oorzaak, waarbij er een combinatie van ontsteking, vaatafwijkingen en verlittekening aanwezig is. Recent onderzoek heeft laten zien dat in SSc ontsteking de drijvende factor is van de vaatafwijkingen en verlittekening. Toch zijn de resultaten van ontstekingsremmende therapie in SSc is teleurstellend, waarschijnlijk omdat patiënten pas laat worden behandeld. Juist patiënten met een vroege ziekte zouden baat kunnen hebben bij een ontstekingsremmende behandeling. Recent zijn er criteria opgesteld voor zeer vroege SSc, de zogenaamde VEDOSS criteria, waarmee het mogelijk is geworden om patiënten in een zeer vroeg stadium te classificeren. We hebben gemerkt dat zeer vroege patiënten met zogenaamde “pafferige vingers” binnen 3 maanden goed reageren op lage dosis prednison.

Daarom denken wij dat door onderdrukking van het ontstekingsproces, behandeling met glucocorticoïden het ziekteproces kan stoppen in SSc. In dit project verrichten wij een dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie waarbij we de VEDOSS criteria, nieuwe pathogenetische biomarkers en toegang tot een groot aantal patiënten gebruiken om het effect te bestuderen van hoge dosis glucocorticoïden in zeer vroege SSc.

Bij andere systemische auto-immuun ziekten, zoals SLE en dermatomyositis kan hoge dosis glucocorticoïden het ziekteproces stoppen. Glucocorticoïden behoren tot de meest potente ontstekingsremmende medicijnen. Glucocorticoïden worden in deze ziektebeelden  gedurende langere tijd 3 opeenvolgende dagen per maand toegediend. Wij kiezen voor een schema van 3 dagen per maand gedurende 3 maanden, omdat eerder onderzoek heeft laten zien dat vanaf 3 maanden na stamceltranplantatie, een zeer intensieve vorm van ontstekingsremming, vaatafwijkingen kunnen afnemen. Deze vaatafwijkingen worden zichtbaar gemaakt met nagelriemmicroscopie (NCM). Het effect van de behandeling van hoge dosis glucocorticoïden zal worden gemeten door middel van veranderingen van vaatafwijkingen (NCM), klachten en verschijnselen en ontstekings biomarkers.

Doelstelling:

  1. Het effect analyseren van hoge dosis glucocorticoïden op vaatafwijkingen met NCM bij patienten met zeer vroege SSc.
  2. Het effect van hoge dosis glucocorticoïden bestuderen op klachten, verschijnselen en ziekte progressie.
  3. Het effect bestuderen op ontstekings biomarkers die bij de ontwikkeling van SSc betrokken lijken te zijn.

Start 1 februari 2017, einde project 1 februari 2020

Als deze studie succesvol is, zal er een enorme toename zijn van onderzoek in vroege behandeling van SSc.

Inbedding in onderzoekslijn en/of samenwerkingsverbanden

De afdeling reumatologie van het Radboudumc is een tertiair verwijzingscentrum voor patienten met systemische sclerose (SSc) in Nederland en behandeld momenteel > 700 patiënten met SSc. Wij zijn voorzitter geweest van de project groep die het NVR zorgpad voor SSc heeft ontwikkeld. In de afgelopen jaren hebben wij in nationale en internationale SSc samenwerkingsverbanden geparticipeerd en dat heeft ervoor gezorgd dat wij een toename hebben van het aantal verwijzingen, ook van zeer vroege vormen van SSc. Op onze afdeling is de afgelopen jaren onderzoek verricht op het gebied van vroege diagnose van SSc, vroege diagnose en behandeling van complicaties van SSc en er is een grote groei in het translationele onderzoek in SSc. Wij zullen in dit project ook samen werken met Prof Vanessa Smit uit Gent, de internationaal erkende deskundige op het gebied van nagelriem capillairoscopie. Met deze studie gaat onze wens in vervulling: een grote stap maken in onderzoek om SSc te voorkomen.

Relevantie voor de patiënt

Gezien de negatieve effecten van systemische sclerose (SSc) op de kwaliteit van leven en levensverwachting van de patiënt is het vinden van een effectieve behandeling voor SSc zeer relevant voor patiënten. Met name een behandeling die in staat is om de schadelijke gevolgen van de ziekte te voorkomen, en relatief veilig, goedkoop en makkelijk beschikbaar is, zou een enorme winst voor patiënten betekenen. Wij hebben bij het ontwerpen van deze studie vanaf het begin samengewerkt met twee patiëntenpartners, die hebben geholpen met het protocolontwerp en hebben benadrukt dat vroege en "agressieve" behandeling in SSc van groot belang is. Als het mogelijk is om klinisch relevante ziekte in patiënten met zeer vroeg SSc te voorkomen, met een relatief veilige behandeling, zal dit zorgen voor een verschuiving van het focus van onderzoek in SSc.

Relevantie voor de NVLE

De NVLE is de patiëntenvereniging die de belangen van patiënten met SSc behartigt, zich hard maakt voor het verzamelen en doorgeven van informatie en de bekendheid met SSc wil vergroten. In deze studie worden patiënten met een zeer vroege SSc geïncludeerd en dan gerandomiseerd voor hetzij geen behandeling (wat nu de standaard is), hetzij behandeling met hoge dosis prednison. Dit is een vrij beschikbaar en relatief veilig middel. Door de dubbelblinde opzet van deze studie, zullen we een schat aan informatie verzamelen over het effect van agressieve, vroege behandeling van de vroege vorm van SSc, waarmee nieuw onderzoek op weg naar voorkomen van SSc mogelijk wordt gemaakt.

 

Het immuunsysteem ontrafeld in systemische lupus erythematodes en het antifosfolipiden syndroom

Nederlandse samenvatting

L.L. van den Hoogen - promotie 12 juli 2018

Delineating the deranged immune system in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de vorming van antistoffen tegen verschillende lichaamseigen eiwitten inclusief het eigen DNA. Deze antistoffen activeren het afweersysteem (immuunsysteem) wat kan leiden tot ontstekingen in verschillende orgaansystemen waaronder de huid, gewrichten en nieren. SLE kan op elke leeftijd voorkomen maar wordt het vaakst ontdekt rond het 30e levensjaar en vrouwen worden vaker getroffen dan mannen (de vrouw-man verhouding bedraagt ongeveer 9:1).

Ondanks dat we de precieze oorzaak van SLE niet kennen, weten we dat een ontregeling van het immuunsysteem ten grondslag ligt aan SLE. Dankzij wetenschappelijk onderzoek naar de rol van het immuunsysteem in patiënten met SLE begrijpen we beter welke immuuncellen en ontstekingseiwitten betrokken zijn bij het ontstaan van en in stand houden van SLE. Dergelijk onderzoek heeft geleid tot de ontdekking van aangrijpingspunten voor nieuwe medicijnen alsook de ontdekking van signaalstoffen welke gebruikt kunnen worden om bijvoorbeeld ziekteactiviteit te meten in patiënten met SLE (zogenaamde biomarkers).

Het antifosfolipiden syndroom (Engels: antiphospholipid syndrome, APS) behoort net als SLE tot de auto-immuunziekten. In patiënten met APS worden zogenaamde antifosfolipiden antistoffen gevonden (zoals antistoffen tegen β2-glycoproteïne I en cardiolipine of een positieve lupus anticoagulans test). Klassieke uitingen van APS zijn trombose (bijvoorbeeld een trombosebeen of een beroerte) en zwangerschapscomplicaties (bijvoorbeeld herhaalde miskramen). Daarnaast kunnen afwijkingen van de hartkleppen, nieren en een verlaagd aantal bloedplaatjes voorkomen. APS werd voor het eerst beschreven in patiënten met SLE. Ongeveer 20% van de SLE patiënten heeft naast SLE ook APS (secundair APS, SLE+APS). Anderzijds kan APS ook voorkomen in patiënten die geen SLE (of andere auto-immuunziekte) hebben en wordt dan primair APS genoemd (PAPS).

Wetenschappelijk onderzoek naar APS heeft zich voornamelijk gericht op hoe antifosfolipiden antistoffen de bloedstolling activeren. Trombose (de vorming van bloedstolsels leidend tot een afsluiting van een bloedvat) is immers de belangrijkste uiting van APS. In tegenstelling tot andere auto-immuunziekten weten we echter nog betrekkelijk weinig over de rol van het immuunsysteem in APS. Daarom onderzochten wij in dit proefschrift verschillende typen immuuncellen en ontstekingseiwitten in het bloed van patiënten met APS en vergeleken APS patiënten met SLE patiënten. Zo brachten we de rol van het immuunsysteem in APS en SLE in kaart.

Het immuunsysteem ontrafeld in het antifosfolipiden syndroom

In hoofdstuk 2 schreven we een overzichtsartikel over wat er tot dan toe onderzocht was met betrekking tot het immuunsysteem in patiënten met APS. Eén van de dingen die ons hierbij opviel is dat er weinig onderzoeken zijn gedaan die APS met SLE vergelijken. In de daarop volgende hoofdstukken beschreven we immunologische fenomenen in patiënten met PAPS in vergelijking tot

patiënten met SLE of SLE+APS. Zo beschreven we de aanwezigheid van een interferon signature (hoofdstuk 3) in patiënten met APS en ontdekten dat deze gemakkelijk te bepalen is door het stofje galectin-9 te meten (hoofdstuk 4). Ook beschreven we dat APS patiënten, net als SLE patiënten, een versterkte neiging tot het produceren van neutrophil extracellular traps (NETs) (hoofdstuk 5 en 6) en een verhoogde productie van het ontstekingseiwit BAFF (B-cell activating factor, hoofdstuk 7) hebben. We beschreven met welke factoren deze immunologische fenomenen samenhangen in patiënten met APS. Aangezien deze immunologische afwijkingen aangrijpingspunten vormen voor nieuwe therapieën in SLE, zouden dergelijke geneesmiddelen in de toekomst misschien ook kunnen worden gebruikt voor de behandeling van APS.

Plasmacytoide dendritische cellen en type I interferon: oorzaak en gevolg in SLE en APS

Plasmacytoide dendritische cellen (pDCs) zijn immuuncellen die grote hoeveelheden interferon kunnen produceren. Zij worden daarom gezien als oorzaak van de interferon signature in patiënten met SLE en APS. Om te bestuderen waarom en hoe deze cellen interferon produceren in SLE en APS isoleerden wij pDCs van deze patiënten en bestudeerden hun genexpressie profiel. We ontdekten dat microRNAs, dit zijn kleine stukjes RNA die de expressie van andere genen reguleren, verlaagd tot expressie komen in pDCs van SLE en APS patiënten, met name in patiënten met een sterkere interferon signature (hoofdstuk 8). Dit profiel van verlaagde microRNA expressie komt overeen met het microRNA profiel van geactiveerde pDCs en draagt mogelijk bij aan de activatie van pDCs in SLE en APS.

Daarnaast beschreven we gen-expressie profielen in pDCs en vergeleken deze met een ander type dendritische cel, de myeloide dendritische cel (mDC) in patiënten met SLE, SLE+APS en PAPS. Opvallend genoeg waren er meer overeenkomsten dan verschillen in de gen-expressie profielen van deze cellen tussen SLE en APS patiënten waarbij de aanwezigheid van de interferon signature een grote invloed had op het gen-expressie profiel. Hoewel in beide cellen interferon het gen-expressie profiel sterk beïnvloedt, was het cel specifieke effect van interferon op beide cel typen verschillend met het uiteindelijke effect de interferon signature in stand te houden (hoofdstuk 9).

Het effect van interferon op immuuncellen in SLE en andere autoimmuunziekten

Granzyme B (GrB) is een stof die wordt uitgescheiden door immuuncellen waaronder pDCs en T-cellen. Een teveel aan GrB kan schade aanrichten aan weefsels. In hoofdstuk 10 zagen we dat GrB, maar niet andere granzymen, verhoogd aanwezig zijn in het bloed en in de nieren van patiënten met SLE. In het bloed hing dit samen met een hogere interferon signature en in het nierbiopt met de chroniciteitsindex zoals bepaald door de patholoog. In hoofdstuk 11 bestudeerden we de recent ontdekte innate lymphoid cells (ILCs) in patiënten met SLE en patiënten met het syndroom van Sjögren (SjS). In andere reumatische ziektebeelden waaronder reumatoïde artritis spelen deze cellen een rol in het in stand houden van ontsteking in het weefsel en wij beschreven dat in SLE en SjS de ILC aantallen samenhangen met de interferon signature.

Massacytometry: een nieuwe manier om het immuunsysteem te doorgronden?

Het immuunsysteem bestaat uit verschillende type immuuncellen. Elk type immuuncel brengt specifieke eiwitten tot expressie op zijn celmembraan. Hierdoor kunnen onderzoekers bepalen welke immuuncellen er aanwezig zijn in het bloed of weefsel van patiënten. Cytometry by time of flight (CyTOF) is een nieuwe manier om verschillende typen immuuncellen te meten in bijvoorbeeld bloed van patiënten met auto-immuunziekten. Het voordeel van CyTOF is dat op 1 cel ruim 40 verschillende

markers in één keer bestudeerd kunnen worden. In hoofdstuk 12 gebruikten we CyTOF om de proporties van immuuncellen tussen verschillende auto-immuunziekten in kaart te brengen. Naast SLE bestudeerden we patiënten met verschillende uitingen van systemische sclerose (SSc) en patiënten met het syndroom van Sjögren (SjS). Hoewel er veel overeenkomsten zijn in het voorkomen van subtypen immuuncellen tussen de drie ziektebeelden kent ieder ziektebeeld één of meerdere subtype immuuncellen waarvan de frequentie meer specifiek is aangedaan in dat ziektebeeld.

Conclusie

In dit proefschrift beschreven wij immunologische kenmerken van patiënten met APS in vergelijking tot patiënten met SLE. Daarnaast bestudeerden wij in geselecteerde hoofdstukken ook andere auto-immuunziekten zoals het syndroom van Sjögren en systemische sclerose. Door verschillende immuuncellen en ontstekingseiwitten te bestuderen beschreven we verschillen, maar met name ook overeenkomsten in immunologische fenomenen tussen deze verschillende ziektebeelden. Het herkennen en indelen van patiënten met verschillende auto-immuunziekten op basis van immunologische afwijkingen kan in de toekomst bijdragen aan nieuwe behandelingsmogelijkheden in patiënten met auto-immuunziekten

Samenvatting van proefschrift
Plasmacytoïde dendritische cellen en CXCL4: belangrijke spelers in systemische sclerose

Alsya Jubilly Affandi,
MSc Promotor: Prof.dr. T.R.D.J. Radstake
Copromotoren: Dr. W. Marut, Dr. J.A.G. van Roon
Afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie, Laboratorium voor Translationele Immunologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Universiteit Utrecht, Utrecht.

1. Achtergrond

Systemische sclerose (SSc), of sclerodermie, is een zeldzame ziekte waarbij het bindweefsel in de huid en inwendige organen dikker wordt of verhardt. Als interne organen zoals de longen en het hart bij de ziekte betrokken zijn, kan dit leiden tot de dood. Het is een complexe auto-immuunziekte die wordt gekarakteriseerd door aanhoudende ontsteking, vasculaire afwijkingen, en fibrose door accumulatie van extracellulaire matrix (ECM) zoals collageen. Vanwege de complexe aard en heterogeniteit is SSc een van de grootste uitdagingen voor zowel onderzoekers als artsen. De huidige behandeling is ineffectief en gaat gepaard met veel complicaties en de ziekte is niet te genezen. Fibrose wordt voornamelijk veroorzaakt door de vorming van myofibroblasten en hun productie van ECM. Voor fibrose, vindt infiltratie van immuuncellen naar weefsels plaats, welke pro-inflammatoire en pro-fibrotische stimuli, zoals TGFβ, IL-6 en Thelper type 2 cytokinen produceren. Bovendien zijn bij verschillende auto-immuunziekten de toename van type I interferoncytokinen (IFN-I) ook geïmpliceerd. In dit proefschrift heb ik onderzoek gedaan naar plasmacytoïde dendritisch cellen (pDC), de grooteste producent van IFN-I en andere cytokinen zoals CXCL4.

2. Doel van dit proefschrift

In dit proefschrift was het doel van mijn onderzoek het bestuderen van de ontregeling van pDC's bij systemische sclerosepatiënten en het evalueren van hun betrokkenheid door hun productie van een belangrijke mediator CXCL4 bij verschillende aspecten van SSc pathogenese: de aangeboren en adaptieve immuunresponsen, myofibroblasttransformatie en fibrose.

3. Samenvatting van de bevindingen

Deel I: Ontregeling van pDCs in patiënten met SSc

In hoofdstuk 2 voerden we een proteomic profiling (meten en identificeren van eiwitten) uit op in vitro gekweekte pDCs van patiënten met SSc. Hieruit bleek dat CXCL4 in grote hoeveelheden wordt geproduceerd door pDCs van SSc patiënten. CXCL4 is een multifunctioneel chemokine welke een immunomodulerende en angiogenetische invloed uitoefent op cellen betrokken bij de opbouw van bloedvaten. De hoeveelheid CXCL4 bleek daarnaast ziekteprogressie te kunnen voorspellen in patiënten met SSc waaronder progressie van huid en longfibrose. CXCL4 kan ook IFN-I responsen van pDCs versterken en induceert ontsteking en verdikking van de huid in muizen. Dit duidt er op dat CXCL4 een unieke mechanistisch biomarker is in SSc.
Om de ontregeling van pDCs beter te begrijpen screenden we in hoofdstuk 3 transcriptie factoren die betrokken zijn bij de differentiatie en functie van pDCs. Hieruit bleek dat de transcriptie factor Runx3 verlaagd tot expressie kwam in pDCs van SSc patiënten. Eerder onderzoek liet zien dat een verlaging van Runx3 expressie de respons van cDCs op TLR agonisten versterkten. Ons onderzoek liet zien dat ook in pDCs een verlaagde Runx3 expressie leidde tot een verhoogde expressie van maturatie markers, met name CD86, na stimulatie met TLR agonisten. Als gevolg hiervan hadden muizen met een Runx3 deficientie een sterkere fibrotische respons na injectie met bleomycine. De functie van pDCs in SSc patiënten kan ook beïnvloedt worden middels epigenetische beïnvloeding van gen-expressie door korte niet-coderende RNAs genaamd microRNAs (miRNAs).
In hoofdstuk 4 bestudeerden we de expressie van 470 miRNAs in pDCs van SSc patiënten en we vonden een verhoogde expressie van miR-618 in pDCs van SSc patiënten. miR-618 bindt aan interferon regulatory factor 8 (IRF8), welke een belangrijke transcriptie factor is voor de differentiatie en functie van pDCs en de verhoogde expressie van miR-618 hangt samen met een verhoogde productie van IFNα door pDCs na TLR9 stimulatie.

Deel II: CXCL4 en de pathogenese van SSc

In het tweede gedeelte van deze thesis legden wij de focus op de gevolgen van de verhoogde CXCL4 waarden in patiënten met SSc. CXCL4 beïnvloedt het transcriptome van monocyten/macrofagen en dendritische cellen wat leidt tot een modulerend effect op hun functie.
In hoofdstuk 5 vonden we dat pre-stimulatie van monocyte-derived dendritic cells (moDCs) met CXCL4 leidt tot versterkte TLR responsen. Dergelijke CXCL4-moDCs bleken daarnaast beter in staat CD4 en CD8 positieve T-cellen te stimuleren, blijkend uit een verhoogde proliferatie en cytokine productie.
In hoofdstuk 6
vonden we dat CXCL4 ook direct een sturende invloed heeft op CD4 T-cellen, en dan met name in de richting van een Th17 fenotype, zowel in gezonde controles als in patiënten met artritis psoriatica en SSc (hoofdstuk 8). In de gewrichten van patiënten met artritis psoriatica vonden we een correlatie tussen de hoeveelheid CXCL4 en de hoeveelheden van IL-17 en IL-22. Dit wijst erop dat CXCL4 een pro-inflammatoir effect heeft op zowel het aangeboren als verworven immuun systeem.
Als laatste bewezen we in hoofdstuk 7 dat CXCL4 een belangrijk molecuul is in het initieren van fibrose. CXCL4 versterkt de differentiatie van precursor cellen waaronder fibroblasten, endotheelcellen en epitheel cellen in myofibroblasten, blijkend uit de verhoogde expressie van αSMA en SM22α, leidend tot een verhoogde productie van collageen. Opvallend genoeg bleek CXCL4 deficiëntie in muizen hen te beschermen tegen long en huid fibrose na behandeling met bleomycine en te beschermen tegen fibrose van het hart na geinduceerde druk verhoging.

3 Concluderende opmerkingen

Al met al wijzen onze bevindingen er op dat CXCL4 een centrale rol speelt in onstekingen en fibrose in verschillende organen. In de kliniek heeft CXCL4 mogelijk een voorspellende waarde voor de verergering van SSc. Het directe gevolg van geactiveerde pDCs en CXCL4 productie is het versterken van immuun responsen, vaatschade en transformatie van myofibroblasten. Daardoor zijn pDCs en CXCL4 veel belovende aangrijpingspunten voor therapie in patiënten met SSc en andere autoimmuun ziekten waaronder PsA.

Een vergelijking van de classificatie van systemische lupus erythematosus door de 2012 SLICC classificatiecriteria en de 1997 ACR classificatiecriteria. Een systematische beoordeling en meta-analyse.

Presentatie op het “ Autoimmuniteit” congres in Lissabon, Portugal, mei 2018

Auteurs: E. Hartman1, A. van Royen-Kerkhof2, J. Jacobs1, P. Welsing1, R. Fritsch-Stork1,3. 1Universitair Medisch Centrum Utrecht, afdeling Reumatologie en Klinische Immmunologie 2Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht, afdeling Kinderimmunologie en Reumatologie 3Sigmund Freud Universiteit, Wenen, Oostenrijk

 

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een ziekte met veel verschillende verschijningsvormen, omdat verschillende organen aangetast kunnen worden. De ziekte kan zich dus openbaren op verschillende manieren bij patienten. Ook kan de ziekte lijken op andere reumatische ziekten. Dit kan het moeilijk kan maken om een diagnose te stellen, en daardoor de juiste behandeling te starten. Er is geen test voor het aantonen van SLE, de diagnose wordt gesteld op de combinatie van het klinisch beeld en aanvullende onderzoeken.

Dit maakt het ook lastig om onderzoek te doen naar SLE. Om uitspraken te kunnen doen over een ziekte is het belangrijk dat de patienten die meedoen aan het onderzoek representatief zijn voor SLE patienten. Hiervoor zijn “classificatiecriteria” opgesteld, om te bepalen wanneer een patient SLE heeft. In de praktijk worden deze criteria soms ook gebruikt als ondersteuning voor het stellen van de diagnose. De criteria van de Amerikaanse Vereniging van Reumatologie (ACR) uit 1997 worden het meest gebruikt. Dit is een lijst van 11 criteria. Als een patient 4 criteria heeft, is er sprake van SLE. Afgelopen jaren was er steeds meer discussie over de kwaliteit van deze criteria. Er was discussie dat de huidsymptomen te veel op de voorgrond staan, en dat patienten met ernstige nierontstekingen soms geen diagnose kunnen krijgen met deze criteria, terwijl het wel belangrijk is dat zij mee kunnen doen aan wetenschappelijk onderzoek. In 2012 zijn er nieuwe criteria opgesteld door de Systemische Lupus Internationale Samenwerkende Klinieken (SLICC). In deze criteria zijn meer uitingsvormen opgenomen, ligt er meer nadruk op immunologische afwijkingen, en telt bovengenoemde nierontsteking zwaarder mee.

In ons onderzoek maken we een vergelijking tussen deze twee lijsten van criteria. Er zijn meerdere onderzoeken geweest die kijken hoe goed deze criteria zijn in het stellen van de diagnose SLE in vergelijking met reumatologen (de “echte diagnose” ofwel de gouden standaard voor het stellen van de diagnose). Deze onderzoeken keken naar een groep patienten met SLE of ziekten die daarop lijken, en meten hoeveel patienten van de reumatoloog de diagnose SLE krijgen, en hoeveel

patienten door de criteria herkend worden als SLE. In ons onderzoek hebben we al deze onderzoeken vergeleken. Dit waren negen studies in SLE bij volwassenen, en vier studies in SLE bij kinderen. Daardoor kunnen we een uitspraak doen over hoe goed de SLICC en ACR classificatiecriteria zijn. Dit is belangrijk voor toekomstig onderzoek van SLE.

Bij het kijken naar de kwaliteit van classificatiecriteria, hebben we gekeken naar zowel de hoeveelheid patienten die correct herkend worden door classificatiecriteria, als de hoeveelheid patienten met andere reumatische ziekten, die de diagnose SLE alsnog kregen. Dit is belangrijk, omdat medicijnen voor SLE ernstige bijwerkingen kunnen hebben. Patienten met een andere ziekte dan SLE moeten niet meedoen aan onderzoek voor SLE, of blootgesteld worden aan medicatie die niet voor hen bedoeld is.

In ons onderzoek zien we dat de nieuwe SLICC criteria beter zijn in het herkennen van SLE bij volwassenen dan de oude ACR criteria. De hoeveelheid patienten die foutief gediagnosticeerd worden als SLE zijn ongeveer gelijk bij beide criteria. Daarom is onze aanbeveling om voor volwassenen de SLICC criteria te hanteren. Bij kinderen met SLE denken we dat het beter is de oude ACR criteria te blijven gebruiken. Ook bij kinderen wordt SLE vaker herkend door de nieuwe SLICC criteria. Er zijn echter relatief veel meer kinderen met andere ziekten die de verkeerde diagnose SLE krijgen. Om goed onderzoek te waarborgen is het dus beter om bij kinderen de oude criteria te blijven gebruiken.

In ons onderzoek hebben we ook nog gekeken naar de waarde van alle losse punten in de lijsten van criteria. Dit maakt ons onderzoek ook nuttig voor het ontwikkelingsproces van nieuwe classificatiecriteria. Op dit moment zijn er al publicaties over de ontwikkeling van nieuwe criteria, welke nog gevalideerd moeten worden. Door ons onderzoek zullen de criteria beter geoptimaliseerd kunnen worden. De toekomstige SLE patiënt zal daardoor beter vertegenwoordigd zijn in studiepopulaties, waardoor betere resultaten zullen worden vervaardigd door onderzoek.

Promotie: Profilering van systemische sclerose en de pre-klinische stadia

7 september 2017 - Marta Cossu, promotor Prof.dr. Timothy Radstake

Er is een nauwkeuriger patiëntenclassificatie nodig om tot betere behandeling van systemische sclerose te komen. Cossu onderzocht hoe patiënten met early systemische sclerose (SSc), dan wel SSc zonder fibrotische kenmerken verschillen van SSc patiënten mét fibrotische kenmerken. Door de kennis te vergroten van deze pre-fibrotische stadia hoopt de onderzoeker het ontstaan van fibrose in SSc beter te begrijpen, met als uiteindelijke doel therapeutisch te kunnen ingrijpen en fibrosering te voorkomen.

Ten eerste onderzocht ze hoe verschillende vasculaire en immunologische factoren zich "gedragen" in het bloed van patiënten met early SSc en SSc zonder fibrose ten opzichte van patiënten met fibrotische SSc. Daarnaast onderzochten we in deze patiëntengroepen NK en NKT-like cellen, welke van belang zijn in de strijd tegen infecties en maligniteiten en in de activatie van andere immuuncellen. 

Wij concludeerden dat de groep van SSc patiënten zonder fibrose - klinisch, immunologisch en vasculair beoordeeld - valt tussen de early (minst aangedane) en fibrotische (meest aangedane) SSc patiënten in. Immunologische afwijkingen zijn meer of minder prominent aanwezig in de verschillende stadia, karakteriseren met name de vroege fasen en hangen samen met een snellere progressie. NK en NKT-like cellen, niet eerder nader bestudeerd in het kader van SSc, zijn aangedaan in SSc en zouden een belangrijke rol kunnen spelen.
Nauwkeuriger patiëntenclassificatie is nodig voor betere behandeling. Dit kan worden bereikt door de analyse van verschillende parameters (ontsteking-, metabolisme-, vasculaire activatie-gerelateerd) in multicentrische, longitudinale, cohortstudies. Dat zal leiden tot betere behandelingsopties, meer gericht op de mechanismen die van belang zijn in de verschillende fasen van systemische sclerose.

Project Helga

Het vernieuwen en verbeteren van de NVLE Website met als doel meer en betere kennisverspreiding over de aandoeningen. 
Een project van Stichting NVLE Fonds, gefinancierd middels een donatie voor specifiek dit project.

 

In augustus 2017 is Helga overleden aan de gevolgen van sclerodermie. De bezoekers van de begrafenisplechtigheid hebben een donatie gedaan, en haar man heeft dit bedrag zelf nog flink aangevuld voor een specifiek project vanuit het NVLE Fonds. 

Het geld wordt besteedt aan het opzetten van een nieuwe website voor de NVLE geschikt voor Google AdWords. Hierdoor kunnen mensen die op bepaalde symptomen googelen direct op de juiste pagina terechtkomen. Daarbij zal ook de informatie over de ziektebeelden op de website flink worden uitgebreid zodat alle beschikbare informatie omtrent de aandoeningen op de website te vinden is. Hiermee hopen wij snellere diagnose te kunnen bevorderen.

Eind 2017 is er een start gemaakt met dit project in samenwerking met de NVLE.

NVLE AWARD 2018
De inschrijving is op 15 april gesloten

Sinds 2008 wordt jaarlijks uit het NVLE Fonds een prijs uitgereikt, de NVLE Award, aan een arts of onderzoeker die een belangrijke bijdrage heeft geleverd aan onderzoek naar of verbetering in de behandeling van Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD. Een belangrijke innovatie met betrekking tot de klinische of poliklinische zorg voor patiënten met deze ziektes komt eveneens voor nominatie in aanmerking. Aan de prijs is een geldbedrag van € 2.500,- verbonden.

In 2018 zal de prijs worden uitgereikt aan een onderzoek of project aangaande lupus of APS tijdens het congres dat door de NVLE op zaterdag 26 mei in de Jaarbeurs in Utrecht wordt georganiseerd.

De jury gaat bij de beoordeling uit van vier onderdelen: 
1. Relevantie t.o.v. de oproep en passend in de doelstelling van Stichting NVLE Fonds
2. Vernieuwing en importantie
3. Relevantie voor de patiënten
4. Beoogde besteding prijzengeld

Kandidaten die meedingen naar deze prijs moeten minder dan tien jaar werkzaam zijn als wetenschappelijk onderzoeker. De kandidaten worden verzocht aan te geven hoe zij het bedrag van € 2.500,- gaan besteden.

De jury bestaat uit prof. dr. F.H.J. van den Hoogen, interim-voorzitter van de medische adviesraad van de NVLE, Mw. J.E.M. Wijbrans-Roodbergen, voorzitter van de NVLE en Stichting NVLE Fonds. Deze jury is nog aangevuld met twee medisch specialisten en twee patiënten, zijnde dr. M. Bijl, dr. M. Limper, mevr. G. Brandts en mevr. M. van den Wijngaert.

De winnaar wordt uitgenodigd om op 26 mei de Award in Utrecht in ontvangst te nemen en daarbij een korte presentatie te geven over het onderzoek of project.

 

Noortje Groot
A Future Past; How to achieve better outcomes in childhood-onset SLE

Promotor: Prof.dr. N.M. (Nico) Wulffraat

Supervisor: dr. S.S.M. (Sylvia) Kamphuis & dr S. (Sytze) de Roock

Datum: 11 januari 2018

Overzicht

Dit proefschrift bestaat uit drie delen, die samen informatie bieden over hoe de klinische en patiëntgerapporteerde resultaten van cSLE-patiënten kunnen worden verbeterd.

In deel I worden de langetermijnresultaten besproken van volwassen patiënten bij wie de diagnose systemisch lupus erythematosus (cSLE) bij kinderen werd gesteld. We bespreken niet alleen klinische uitkomsten, zoals ziekteactiviteit of schade, maar ook de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, het onderwijs en de arbeidsparticipatie van deze patiënten komen aan bod.

In deel II worden evidence-based richtlijnen gegeven voor de diagnose en behandeling van cSLE, lupus nefritis bij cSLE-patiënten en het antifosfolipidensyndroom bij kinderen, een aandoening die kan samenvallen met cSLE.

In deel III worden de voordelen van verschillende vaccins besproken als een zeer praktische manier om de morbiditeit en mortaliteit in cSLE en andere pediatrische reumatische aandoeningen te verbeteren.

Grote of kleine donaties, alles is welkom!

U kunt uw gift overmaken naar:

Bankrekeningnummer: IBAN: NL26 ABNA 043 271 0884
BIC: ABNANL2A
Banknaam: ABN AMRO BANK NV
t.n.v. Stichting NVLE fonds

Wilt u dat het bedrag specifiek gebruikt wordt voor één van de ziekten, dan kunt u dit vermelden in de omschrijving

 

Eigen initiatieven voor inzamelen geld

Heeft u een initiatief? (sponsoractiviteiten, bijeenkomst, inzameling bij jubileum, benefietacties, maar ook inzameling bij een uitvaart als dit de wens was). Wij helpen graag! 
Wij kunnen zorgen voor flyers met info over het NVLE Fonds of een NVLE Tshirt (voor bijv. sponsorloop). Ook is er een collectebus beschikbaar om bij een activiteit of een uitvaartplechtigheid neer te zetten.

Wilt u dat het geld wordt gebruikt voor onderzoek naar één van de aandoeningen (lupus, sclerodermie, MCTD of APS) dan kunt u dit vermelden bij de omschrijving. In dat geval wordt het bedrag gelabeld voor specifiek deze aandoening. Wanneer er geen speciaal doel wordt vermeld, dan zal deze gift voor alle financiële steun vanuit het NVLE Fonds beschikbaar staan (dus alle onderzoeken en projecten aangaande de vier aandoeningen).

Heeft u vragen of wenst u meer informatie, dan kunt u contact opnemen met de secretaris Janneke van den Heuvel, email Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken. of tel. 088 0157 099.

Onderzoek naar effecten van hydroxychloroquine (plaquenil) in patiënten met incomplete SLE

PhD-student/promovendus: drs. Wietske M. Lambers, arts, UMCG
Copromotor: dr. K. de Leeuw, klinisch immunoloog, UMCG

Achtergrondinformatie

Sommige patiënten hebben typische kenmerken van SLE, zoals lupus van de huid of gewrichtsontstekingen, maar voldoen niet aan de classificerende criteria. Je spreekt dan van incomplete SLE (iSLE). Een deel van deze patiënten zal altijd een mildere variant van de ziekte houden of weer herstellen, maar daarentegen ontwikkelt 10-50% in de loop van de tijd toch SLE. Momenteel kan nog niet goed voorspeld worden welke patiënten met iSLE een hoog risico hebben op progressie naar SLE. Een voordeel van het onderscheiden van hoog risico patiënten, is dat je deze groep intensiever kan vervolgen en misschien eerder kan behandelen, terwijl patiënten met een laag risico gerustgesteld kunnen worden. In het Universitair Medisch Centrum Groningen voeren we een onderzoek uit waarbij we patiënten met incomplete SLE een aantal jaar volgen met als doel betere voorspellers te vinden voor ontwikkeling naar SLE.

Hydroxychloroquine (HCQ)- met merknaam Plaquenil - is de hoeksteen van de behandeling van SLE. Het heeft verschillende effecten op het immuunsysteem, onder andere onderdrukt het werking van bepaalde receptoreiwitten (“Toll like receptor”, TLR) van immuuncellen. De TLR speelt een rol bij het herkennen van eiwitten als “vreemd” en het in gang zetten van een ontstekingsreactie. Deze TLRs zorgen ervoor dat er ontstekingseiwitten – zogeheten cytokines - vrijkomen die direct of indirect schade aan organen kunnen veroorzaken. Interferon-type I (IFN-I) is een van deze cytokines. Hiervan is gebleken dat het een belangrijke rol speelt bij het ziektemechanisme van SLE. Het is duidelijk aangetoond dat HCQ bij SLE patiënten de sterftekans verlaagt en opvlamming van de ziekte kan voorkomen. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat HCQ een preventief of vertragend effect heeft op de ontwikkeling van SLE.

Wat wordt er onderzocht in dit project?

In een substudie van ons onderzoek naar iSLE willen we kijken naar de effecten van HCQ. Het streven is om 15 patiënten die een indicatie hebben voor dit medicijn (bijvoorbeeld vanwege gewrichtsklachten of huidlupus) te onderzoeken op het moment dat gestart wordt met HCQ en 16 weken later. Er zal dan worden gekeken naar TLR-activiteit en cytokines (onder andere activiteit van IFN-I) in het bloed. Dit onderzoek draagt bij aan het begrijpen van de rol die hydroxychloroquine speelt in een vroeg stadium van SLE.

CHILL-NL

 

onderzoek van kinderarts-reumatoloog/immunoloog dr. Sylvia Kamphuis en arts-onderzoeker drs. Noortje Groot.

 

Op 11 januari 2018 is Noortje Groot gepromoveerd op haar onderzoek  'A Future Past; How to achieve better outcomes in childhood-onset SLE'  lees meer..

Een bijzondere samenwerking tussen het Reumafonds en het NVLE-Fonds heeft het mogelijk gemaakt dat het project “Verbetering van kwaliteit van zorg voor kinderen en jon

geren met SLE” van start kon gaan. Met het oog op een eventuele internationale uitbreiding, heeft het project een Engelse titel gekregen met de afkorting CHILL-NL.

 

CHILL-NL is een afkorting die staat voor Childhood Lupus NetherLands. Met dit onderzoek brengen wij in kaart hoe het gaat met volwassenen die voor hun 18e jaar SLE hebben gekregen. Hier is op dit moment weinig kennis over, omdat SLE zeker bij kinderen erg zeldzaam is. Met de uitkomsten kunnen we twee dingen. We kunnen kinderen met SLE en hun ouders beter informeren over wat ze kunnen verwachten van hun toekomst. Daarnaast wil

len we op basis van de uitkomsten een zorgpad ontwikkelen voor kinderen met SLE, waarin we beschrijven wat er nodig is om goede zorg te garanderen voor kinderen met SLE en hoe de behandeling het b

este kan plaatsvinden.

Wat wordt onderzocht in CHILL-NL?

Deelnemers worden uitgenodigd om naar Rotterdam te komen voor een studievisit. Eventueel kunnen we ook naar het ziekenhuis komen waar de deelnemer onder behandeling is. Er vindt een gesprek plaats over hoe het n

u gaat met de ziekte en hoe dat vroeger was, en er wordt lichamelijk onderzoek verricht. Huidige ziekteactiviteit en schade door de ziekte of behandeling wordt bepaald. Ook willen we graag weten wat voor invloed de SLE heeft (gehad) op het dagelijks leven van de deelnemer en hoe de ziekte de levenskwaliteit beïnvloedt. Aan de deelnemers wordt gevraagd om vragenlijsten in te vullen die onder andere gaan over school, beroepskeuze, (eventuele) huidige werkzaamheden, en kwaliteit van leven.

Eerste (beperkte) resultaten van het onderzoek

We hebben een analyse gemaakt van de eerste 31 deelnemers van het CHILL-NL-onderzoek. In deze eerste, voorlopige analyse hebben we één onderdeel betrokken, namelijk de ziektekenmerken. De andere onderdelen van het onderzoek zullen geanalyseerd worden als we meer deelnemers hebben in de studie. 87% van de deelnemers was vrouw, en de gemiddelde leeftijd bij diagnose was 13 jaar. De jongste deelnemer was 9 jaar bij diagnose, de oudste 18 jaar. De ziekteduur van de deelnemers reikte van 4 tot 36 jaar. De meeste deelnemers hebben schade opgelopen door de ziekte of behandeling, vaak in de vorm van nierproblemen, botontstekingen, maar ook vanwege epileptische aanvallen of staar. Maar liefst de helft van de deelnemers heeft ooit klachten gehad van het centrale zenuwstelsel/de hersenen, zoals bijvoorbeeld epileptische aanvallen, lupus-hoofdpijn of depressies. Tweederde van de deelnemers had op enig moment ook klachten van de nieren. Vier deelnemers (13%) hebben minimaal één niertransplantatie ondergaan. Ook zagen we dat een derde van de deelnemers één of meerdere keren opgenomen is in het ziekenhuis vanwege een ernstige infectie (longontsteking, bloedvergiftiging) als complicatie van de SLE. Er was maar één deelnemer die geen medicijnen meer gebruikte voor de SLE. Meer dan de helft (63%) van de mensen gebruikten hydroxychloroquine (Plaquenil). Ongeveer de helft gebruikte op het moment van het studiebezoek prednison. MMF (Cellcept) werd gebruikt door 27% van de deelnemers en azathioprine (Imuran) door 25% van de deelnemers. Ten tijde van de studievisit was de ziekteactiviteit redelijk laag. Dat is niet vreemd, de meeste mensen zijn naar Rotterdam gekomen voor het onderzoek. Wanneer de ziekteactiviteit verhoogd is, dan is het niet prettig om te reizen. Concluderend zien we dat bijna alle deelnemers nog medicijnen tegen de SLE gebruiken en dat de meeste deelnemers schade hebben ontwikkeld van de ziekte of van de behandelingen.

We hebben ook besloten volwassenen die na hun 18e jaar SLE hebben gekregen, te vragen mee te doen aan deze studie. Door de twee groepen SLE-patiënten met elkaar te vergelijken krijgen we een goed beeld van de verschillen en overeenkomsten tussen SLE voor het 18e jaar, en SLE die na het 18e jaar ontstaan is.

Posterpresentaties van de uitkomsten

 

 

Boekje De Lupus Temmer

Het verhaal van Robin en haar zusje Emma bevat vele aanknopingspunten en er worden ingewikkelde medische termen op een makkelijke manier uitgelegd.

"Mama, welke ziekte heeft Emma? ", vraagt Robin in de auto. Ze heeft een zeldzame ziekte die weinig mensen kennen: lupus. Lupus, wat is dat? Heeft dat iets te maken met een wolf? Werd ze gebeten door een weerwolf?
Maar nee, Robin! Ze werd niet door een weerwolf gebeten! Ik zal het even uitleggen: weet je nog toen je bronchitis had? Ik vertelde je toen hoe er in je lichaam een klein leger zat dat je tegen je bronchitis zou verdedigen en je ging helpen genezen. Dokters noemen dat leger "het immuunsysteem". Nou, bij Emma, heeft dat kleine leger besloten haar lichaam aan te vallen, in plaats van het te beschermen. Daarom is het mogelijk dat haar lichaam op vele plaatsen beschadigd raakt. Gelukkig weten we nu waarom Emma ziek is en gelukkig kunnen we haar nu goed verzorgen, door de activiteiten van haar immuunsysteem te verminderen.

Dankzij deze brochure kunnen kinderen, tieners en volwassenen getroffen door de ziekte beter begrijpen wat lupus is en het belang inzien van "het onder controle houden van lupus" om zo te kunnen omgaan met deze chronische auto-immuunziekte.

Originele uitgave :Luppy Sahabatku (yang) nakal" "My naughty friend luppy"  door de indonesische lupus vereniging. www.syamsidhuhafoundation.org en is een gemeenschappelijke uitgave samen met Lupus Europe, die ook voor de vertaling heeft gezorgd. 

De Nederlandse uitgave is verkrijgbaar bij de patiëntenvereniging NVLE.
Voor leden alleen tegen de verzendkosten (2,50) en voor niet-leden  voor 7,50. Op contactdagen wordt dit boekje ook gratis uitgegeven.

Hardlopen voor Lupus

 
Op zondag 9 oktober 2016 heeft Edwin van Enck de halve marathon van Eindhoven gelopen. Omdat zijn verloofde Barbara Eva o.a. SLE en Sjögren heeft, zette hij zich dit jaar al meerdere keren in om geld op te halen voor Stichting NVLE Fonds.
 
De halve marathon was een mooie gelegenheid om het wat grootser aan te pakken. Na 39 trainingen van in totaal 33 uur en een afstand van 344 km, aangevuld met 13 uur krachttraining, is hij in 2 uur en 1 minuut 12 seconden gefinisht.

Na het behalen van de finish, werd de balans opgemaakt en daar ging Edwin écht van stralen: dankzij vrienden en familie heeft hij meer dan € 1.400,- opgehaald!
Dank je wel Edwin voor deze donatie én jouw inzet voor ons fonds!

Samenvatting proefschrift 'Systemic lupus erythematosus: pathogenesis, diagnosis and treatment'

Suzanne Wilhelmus

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een auto-immuunziekte waarbij vele organen aangedaan kunnen zijn. SLE-patiënten kunnen zich dan ook, gedurende het beloop van hun ziekte, met veel verschillende symptomen presenteren. SLE-patiënten betreffen meestal vrouwen, waarbij de piekincidentie rond de vruchtbare leeftijd ligt. Aangezien SLE zich vaak op relatief jonge leeftijd presenteert en omdat er geen genezing mogelijk is, is het belangrijk een effectieve behandeling – met weinig bijwerkingen – te ontwikkelen, om langdurige remissie te bewerkstelligen. Behalve het stellen van de diagnose is het belangrijk om te bepalen welke organen in het ziekteproces zijn betrokken, zodat een juist behandelplan opgesteld kan worden. Verder inzicht in de pathogenese van SLE kan bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe behandelmogelijkheden voor deze ziekte.

Diagnose

Alle huidige richtlijnen voor de behandeling van SLE raden aan een nierbiopt te verrichten wanneer er verdenking is op nierbetrokkenheid (lupus nefritis). Het klinisch beeld en laboratoriumuitslagen zijn niet accuraat genoeg om de histologische klasse lupus nefritis te kunnen inschatten. Zoals hieronder toegelicht zal worden, is de klasse lupus nefritis leidend in het bepalen van de behandeling. De klasse lupus nefritis wordt bepaald door de afwijkingen zoals gezien in de glomeruli in het nierbiopt. Deze afwijkingen worden beschreven in het huidige classificatiesysteem, dat in 2004 gepubliceerd is.

In hoofdstuk 2 van dit proefschrift beschrijven we de resultaten van ons onderzoek naar de inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid met betrekking tot de histopathologische laesies in klasse III en klasse IV lupus nefritis. We hebben ons gericht op klasse III en klasse IV, omdat dit de meest ernstige vormen van nierbetrokkenheid betreffen en behandeld worden met agressieve immunosuppressieve therapie. We hebben afbeeldingen van glomeruli, waarin een spectrum van afwijkingen zoals die gezien kunnen worden in lupus nefritis, gedistribueerd onder leden van de Renal Pathology Society. We hebben deelnemende pathologen gevraagd of er een glomerulaire laesie aanwezig was die het biopt als klasse III/IV zou categoriseren. Uit statistische analyse bleek dat er een slechte overeenkomst was tussen het oordeel van de verschillende pathologen. Wel bleek dat de overeenstemming tussen ervaren pathologen beter was dan de overeenstemming tussen minder ervaren pathologen. Dit suggereert dat verbetering mogelijk is door het trainen van pathologen. Ook andere factoren kunnen een rol hebben gespeeld, waaronder onduidelijke definities van laesies in de huidige classificatie + Wilhelmus SW Proefschrift 161222.indd 175 06-02-17 12:06 176 voor lupus nefritis en het zich niet houden aan de afgesproken definities. Eerstgenoemde speelt vooral een rol in de beoordeling van endocapillaire proliferatie/hypercelllulariteit en de beoordeling of de glomerulus segmental of globaal is aangedaan. Ten aanzien van de laatste bleek, dat sommige pathologen zich niet leken te houden aan de definitie voor extracapillaire proliferatie, waarin staat dat dit aanwezig moet zijn in tenminste een kwart van de omtrek van de glomerulus.

Deze observaties hebben ons ertoe gebracht de classificatie voor lupus nefritis, zoals gepubliceerd in 2004, met een internationale groep van ervaren nefropathologen te herevalueren. In hoofdstuk 3 geven we een kritische bespreking van veel aspecten van de huidige classificatie en doen we voorstellen hoe deze aspecten verbeterd zouden kunnen worden. Daarnaast geven we een overzicht van de geschiedenis van de classificatie om meer inzicht te geven in hoe deze in de loop der jaren tot stand is gekomen. In de huidige classificatie ontbreken op een aantal punten richtlijnen, bijvoorbeeld ten aanzien van het omgaan met kleine of incomplete glomeruli, hoe de classificatie toegepast moet worden als er meerdere niveaus beoordeeld worden en hoe extra-glomerulaire laesies gescoord moeten worden. Ook zijn de afkappunten van klasse II ten opzichte van klasse I en klasse III niet geheel duidelijk. Onze suggesties ter verbetering zijn deels gebaseerd op de ervaring van experts, deels op nieuw beschikbaar bewijs en deels op het toekomstig verkrijgen van bewijs.

Behandeling

Lupus nefritis is één van de ernstigste uitingen van SLE en komt voor in 20-60% van de patiënten met SLE. Om progressie tot nierfalen en de bijkomstige noodzaak tot dialyse of transplantatie te voorkomen, moet zowel snel als effectief behandeld worden. In hoofdstuk 4 vergelijken we, vatten we samen en bediscussiëren we de huidige nationale en internationale richtlijnen voor de behandeling van lupus nefritis (alle gepubliceerd in 2012). De hoofdlijnen zijn vergelijkbaar in de verschillende richtlijnen. Bij lupus nefritis klasse II ligt de focus op het verminderen van de proteïnurie door middel van het remmen van het renine-angiotensine-aldosteron (RAAS) systeem. Sommige richtlijnen adviseren daarbij het gebruik van immunosuppressieve medicatie in geval van grote hoeveelheden proteïnurie. Voor lupus nefritis klasse III en klasse IV bestaat de behandeling om remissie te bereiken (inductiefase) uit intraveneus cyclofosfamide (ivCYC) of mycofenolaat mofetil (MMF), Wilhelmus SW Proefschrift 161222.indd 176 06-02-17 12:06 177 Addenda in combinatie met orale glucocorticoïden, met of zonder gepulseerd intraveneus methylprednisolon aan het begin van de behandeling. De optimale doseringen voor de ivCYC en orale glucocorticoïden zijn niet geheel duidelijk. Sommige richtlijnen baseren de dosering op de ernst van de ziekte (bijv. de aanwezigheid van crescents in het biopt), ras (Kaukasisch of niet-Kaukasisch) of de specifieke combinatie van medicijnen. Sommige richtlijnen geven specifiek aan, dat alleen patiënten met actieve laesies in het nierbiopt behandeld moeten worden. Hoewel dit voor de hand liggend lijkt, is het wel belangrijk dat dit benadrukt wordt in de dialoog tussen nefroloog en patholoog. In de onderhoudsfase van de behandeling raden alle richtlijnen aan om azathioprine (AZA) of MMF te geven, hoewel sommige richtlijnen de voorkeur geven aan MMF boven AZA. Voor de behandeling van lupus nefritis klasse V is de wetenschappelijke onderbouwing minder sterk. Desondanks adviseren de meeste richtlijnen immunosuppressieve medicatie in het geval van nefrotische proteïnurie, maar welke immunosuppressieve medicatie dan gebruikt moet worden, verschilt per richtlijn. Naast de specifieke therapieën zoals hierboven beschreven, wordt geadviseerd de bloeddruk te reguleren, hyperlipidemie te behandelen met statines en proteïnurie te behandelen met remmers van het RAAS-systeem. Daarnaast wordt het gebruik van hydroxychloroquine geadviseerd, hoewel er geen gerandomiseerd klinisch onderzoek is dat dit ondersteunt in lupus nefritis. Voor refractaire lupus nefritis bestaat geen bewijs uit gerandomiseerd klinisch onderzoek. Desondanks wordt in alle richtlijnen geadviseerd om over te schakelen van MMF naar ivCYC – of van ivCYC naar MMF, indien van toepassing – als de inductiefase van de behandeling niet succesvol was. Als ook dit faalt, is één van aanbevelingen om rituximab, een gehumaniseerd antilichaam tegen het B-cel antigen CD20, te geven. Echter, de LUNAR-studie, waarin rituximab gegeven is als toevoeging aan een MMF-steroïden combinatie therapie, heeft zijn studie eindpunten niet bereikt. Daarom is de effectiviteit van rituximab vooralsnog niet bewezen in deze context.

Pathogenese

Binnen ons onderzoek naar de pathogenese van SLE en lupus nefritis lag de focus op DNA. Ten eerste onderzochten we microchimerisme (Mc): de aanwezigheid van een klein aantal genetisch andere cellen (elk type cel, afkomstig van een andere zygote) in een individu. Foetaal Mc ontstaat, doordat tijdens de zwangerschap cellen van het kind, via de placenta, naar de circulatie van de moeder gaan. Ook gaan er cellen van de moeder naar het kind; + Wilhelmus SW Proefschrift 161222.indd 177 06-02-17 12:06 178 dit wordt maternaal Mc genoemd. Wij maakten gebruik van verschillen in genetische polymorfismen tussen individuen om Mc te detecteren. Daarnaast bestudeerden we onder andere de bijdrage van bekende lupus susceptibiliteitspolymorfismen in familiair en sporadisch voorkomende lupus nefritis. Beide benadering worden hieronder besproken.

SLE

Mc wordt genoemd als mogelijke speler in de pathogenese van SLE. Hoewel deze eventuele pathogenetische rol nog onduidelijk is, zijn er wel verschillende hypothesen: i) de chimere cellen lokken een graft-versus-host reactie uit; ii) de chimere cellen lokken een hostversus-graft reactie uit en iii) de chimere cellen spelen een positieve rol in het herstellen van schade. Nader onderzoek naar de rol van Mc in SLE wordt beschreven in hoofdstuk 5 en hoofdstuk 6. In hoofdstuk 5 beschrijven we het voorkomen van chimere cellen in het perifere bloed van vrouwen met SLE en in het perifere bloed van controlepersonen. Ons onderzoek wees uit dat vrouwen met SLE een significant hogere prevalentie van chimere cellen in hun bloed hebben dan controlepersonen (respectievelijk 54,5% versus 12,6%; P=0,03). Daarnaast was, wanneer alleen patiënten en controlepersonen met Mc geanalyseerd werden, het mediane aantal chimere cellen significant hoger in patiënten met SLE dan in controlepersonen (respectievelijk 5 en 2,5 chimere cellen per 106 cellen; P=0,046). Eerdere studies naar het voorkomen van Mc in SLE maakten gebruik van de detectie van het Y-chromosoom. Zodoende kon alleen mannelijk Mc onderzocht worden. In dit onderzoek hebben we, naast het Y-chromosoom, gebruik gemaakt van insertiedeletie polymorfismen en nul-allelen, waardoor we in staat waren om Mc van verschillende bronnen te detecteren en te onderscheiden. We constateerden dat, in personen met Mc, dit Mc meestal foetaal in origine was, in zowel patiënten als controlepersonen. Wat ook opviel is, dat in de helft van de gevallen dat Mc werd gedetecteerd in patiënten met SLE, dit afkomstig was van meerdere familieleden. Dit in tegenstelling tot controlepersonen waarbij de chimere cellen afkomstig waren van één familielid in alle gevallen. We vonden geen relatie tussen Mc en klinische parameters of laboratoriumuitslagen. Omdat de chimere cellen tijdens de zwangerschap overgaan van het kind naar de moeder, beredeneerden we dat de toename van Mc in patiënten met SLE zou kunnen ontstaan, doordat er óf meer chimere cellen van het kind naar de moeder gaan tijdens de zwangerschap, óf de chimere cellen na de zwangerschap minder goed geklaard worden in patiënten met SLE. Om deze twee mogelijkheden te onderzoeken, hebben we zwangere patiënten met SLE vergeleken met zwangere controlepersonen (hoofdstuk 6). We hebben de hoeveelheid Wilhelmus SW Proefschrift 161222.indd 178 06-02-17 12:06 179 Addenda foetaal Mc in perifeer bloed bepaald bij 30 weken amenorroeduur, direct na de bevalling, en 1 week, 6 weken, 3 maanden en 6 maanden postpartum. Vergeleken met controlepersonen hadden de patiënten met SLE direct na de bevalling een significant hoger aantal chimere cellen in de granulocytenfractie dan de controlepersonen; bij alle andere tijdspunten werd geen verschil aangetoond. Bij 3 en 6 maanden postpartum werden zelfs in zowel SLE-patiënten als controlepersonen geen chimere cellen meer aangetoond. Dit resultaat staat in contrast met het Mc, dat vele jaren na de laatste zwangerschap gedetecteerd werd in zowel SLE-patiënten als controlepersonen (hoofdstuk 5), hetgeen nieuwe inzichten geeft in de dynamiek van het foetale Mc. Dit resultaat pleit ook tegen ons idee, dat de toegenomen prevalentie van Mc in SLE-patiënten het gevolg is van het verkrijgen van meer Mc tijdens de zwangerschap of het verminderd klaren van Mc na de zwangerschap. Deze resultaten pleiten ervoor dat chimere cellen snel na de zwangerschap geklaard worden uit het perifere bloed en jaren later opnieuw verschijnen; mogelijk afkomstig van niet-circulerende foetale chimere stamcellen. Hoewel de prikkel die hiertoe zou leiden onbekend is, is het mogelijk gerelateerd aan ziekteactiviteit en/of weefselschade.

Lupus nefritis

Er wordt gedacht dat genetische factoren een belangrijke rol spelen in de etiologie van SLE. In hoofdstuk 7 vergelijken we familiair en sporadisch voorkomende lupus nefritis, ten aanzien van klinische parameters, serologie, histologische klasse, activiteits- en chroniciteitsindices, het aantal glomerulaire macrofagen/monocyten en de bijdrage van bekende lupus susceptibiliteitspolymorfismen. Onze resultaten lieten zien dat familiaire lupus nefritis vaker op kinderleeftijd (t/m 18 jaar) gediagnosticeerd werd in vergelijking met sporadisch voorkomende lupus nefritis (respectievelijk 50% versus 22%; P=0,03). Daarnaast was 44% van de patiënten met familiaire lupus nefritis man, in vergelijking met 12% van de patiënten met sporadisch voorkomende lupus nefritis (P=0,004). Voorts hadden de familiaire patiënten een hoger risico op progressie naar vergevorderde nierziekte (25% versus 7% voor sporadisch; P=0,03). We vonden echter in geen van de histologische variabelen een verschil tussen familiair en sporadisch voorkomende lupus nefritis, die het geobserveerde verschil in uitkomst van de nierziekte kan verklaren. Om een composietscore voor genetische gevoeligheid te geven, werd een genetisch risico score (GRS) berekend. Deze score bleek niet verschillend tussen beide groepen. Daarnaast zagen we dat, in families met clustering van lupus nefritis, de GRS vergelijkbaar was tussen de patiënt en de onaangedane familieleden van de patiënt. Samen suggereert dit dat een ophoping + Wilhelmus SW Proefschrift 161222.indd 179 06-02-17 12:06 180 van deze susceptibiliteitspolymorfismen niet verantwoordelijk is voor het ontstaan van familiair voorkomende lupus nefritis. Wel is het mogelijk, dat andere risicoallelen dan die hier bestudeerd zijn, een rol spelen. Verder onderzoek, bijvoorbeeld door middel van ‘whole exome sequencing’ in families met meerdere aangedane familieleden, kan mogelijk zeldzame genetische varianten identificeren.

Systemische Lupus Erythematosus – From Diagnosis to Prognosis

Korte samenvatting proefschrift Emilie C. Rijnink
Promotie donderdag 12 oktober 2017 11:15 het Groot Auditorium van het Academiegebouw te Leiden

Door het systemische karakter kent systemische lupus erythematosus (SLE) veel verschillende uitingsvormen. De diagnose SLE wordt gesteld op basis van een combinatie van symptomen en bloeduitslagen, waarbij andere ziektes moeten worden uitgesloten. Artsen kunnen bij het stellen van de diagnose zich richten tot classificatiecriteria voor SLE zoals opgesteld door de American College of Rheumatology (ACR) en meer recent door de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC). Om de diagnose SLE te stellen moet een patiënt ten minste aan vier criteria voldoen, waarvan ten minste een “klinisch criterium” en ten minste een “immunologisch criterium”. Los van de conventionele eis om aan minstens vier criteria te voldoen, kan de diagnose SLE laagdrempeliger gesteld worden in het geval van nierontsteking passend bij lupus (op basis van een nierbiopsie) en de aanwezigheid van ANA of anti-DNA afweerstoffen.

Omdat SLE valt onder de zogenaamde “reumatische” ziektes, waarbij er veelal ontsteking is van gewrichten, botten, spieren of bindweefsel, worden patiënten met SLE veelal behandeld door reumatologen. Classificatiecriteria voor SLE zijn dan ook gebruikelijk ontwikkeld om patiënten met SLE te kunnen onderscheiden van patiënten zonder SLE zoals men deze zou kunnen treffen in de spreekkamer van de reumatoloog. Echter, ook andere medisch specialisten komen in aanraking met patiënten met SLE. Het is duidelijk dat de patiëntengroep waarvan patiënten met SLE bij andere specialismes moet worden onderscheiden andere soorten ziektes heeft dan de patiënten in de reumatologieklinieken. Bijvoorbeeld, een reumatoloog moet een patiënt met “reuma” en gewrichtspijn kunnen onderscheiden van een patiënt met SLE met gewrichtspijn, terwijl een dermatoloog een patiënt met rode huiduitslag ten gevolge van SLE moet kunnen onderscheiden van een patiënt met een rode huiduitslag en een andere huidziekte. Waarschijnlijk kunnen criteria voor SLE niet zonder meer worden toegepast door verschillende specialisten. De vraag is of de classificatiecriteria voor SLE ook toepasbaar zijn voor andere specialisten dan reumatologen.

In hoofdstuk 2 van dit proefschrift is onderzocht hoe de SLICC en ACR criteria voor SLE presteren als deze worden toegepast bij patiënten met nierziekten die worden gezien door artsen die gespecialiseerd zijn in nierziekten, zogenoemde “nefrologen”. De patiënten in deze studie hadden een nierziekte waarvoor een nierbiopsie werd verricht voor de diagnose. Heel suggestief voor lupus nefritis is het “full house” patroon bij immunofluorescentie. Immunofluorescentie is een techniek waarbij antistoffen en andere eiwitten van het immuunsysteem zichtbaar kunnen worden gemaakt op weefselniveau door middel van fluorescentie. Omdat SLE wordt gekenmerkt door de aanmaak van veel antistoffen en andere eiwitten van het immuunsysteem leidt dit in veel gevallen tot een sterk positieve aankleuring bij immunofluorescentie – vandaar het zogenoemde “full house patroon”. In hoofdstuk 2 zijn 149 patiënten met een dergelijk patroon onderzocht. Een deel van deze patiënten bleek daadwerkelijk SLE (79%) te hebben en een deel niet (21%). Vervolgens werd gekeken hoe deze klinische diagnoses zich verhouden tot de diagnoses die gesteld zouden worden op basis van de classificatiecriteria. De SLICC criteria bleken van nut te zijn om patiënten met SLE te kunnen detecteren: alle patiënten met de klinische diagnose SLE voldeden aan ten minste vier SLICC criteria. De ACR criteria daarentegen detecteerden 95% van de patiënten met SLE. Het laagdrempelige criterium van de SLICC classificatie, waarbij alleen de aanwezigheid van lupus nefritis in combinatie met ANA en/of anti-DNA antistoffen genoeg is voor de diagnose, bleek niet van toegevoegde waarde te zijn. Het bleek zelfs dat het toepassen van dit laagdrempelige criterium van de SLICC classificatie resulteerde in het onterecht stellen van de diagnose SLE bij drie patiënten. In hoofdstuk 3 is dezelfde groep patiënten onderzocht als in hoofdstuk 2. De focus in hoofdstuk 3 lag op het onderscheid tussen patiënten met en zonder SLE. Onder de 32 patiënten zonder SLE was de oorzaak van de nierziekte met full house immunofluorescentie in de meerderheid (63%) onbekend. De overgebleven (38%) patiënten had een nierziekte passend bij een andere diagnose dan lupus nefritis; er werd dus een oorzaak gevonden. Er werden opvallende verschillen gevonden tussen patiënten met en zonder SLE. Opvallend was dat patiënten zonder SLE eerder eindstadium nierfalen bereikten dan patiënten met SLE. Het is dus belangrijk om deze groep patiënten te herkennen en te onderscheiden.

Net als SLE zelf is lupus nefritis erg variabel wat betreft de klinische verschijnselen en beloop. Deze klinische variabiliteit reflecteert het brede spectrum van afwijkingen die men kan zien op weefselniveau in een nierbiopsie onder de microscoop – zogenaamde “histologische” afwijkingen. De histologische afwijkingen in lupus nefritis zijn geclassificeerd volgens de International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) classificatie voor lupus nefritis. De meest ernstige klassen van lupus nefritis – de klassen III en IV – zijn gedefinieerd als nierbiopsieën waarbij respectievelijk minder of meer dan 50% van de glomeruli (bloedfilterlichaampjes) zijn ontstoken. Deze ernstige vorm van nefritis kan leiden tot eindstadium nierfalen en overlijden. Volgens de huidige richtlijnen voor de behandeling van lupus nefritis, moeten alle patiënten met klasse III/IV lupus nefritis worden behandeld met zware afweeronderdrukkende medicijnen, waaronder prednison en vormen van chemotherapie. Deze medicijnen kunnen gepaard gaan met ernstige bijwerkingen zoals onvruchtbaarheid, ontwikkeling van kanker en infecties. Echter, het op één hoop gooien van verschillende vormen en gradaties van ontsteking in klasse III/IV maskeert mogelijk kenmerken die wellicht zouden kunnen aangeven dat een patiënt een milder of juist een agressiever beloop van de ziekte zal hebben. Het gevolg van deze grote mengeling van afwijkingen in klasse III/IV is dat er wordt opgelegd dat alle patiënten behandeld moeten worden met deze zware medicijnen ongeacht de ernst van de ontsteking. Als kenmerken van een milder of juist agressiever beloop zouden bestaan, zouden sommige patiënten wellicht te veel van deze zware behandeling krijgen, terwijl andere patiënten misschien zelfs nog zwaarder behandeld zouden moeten worden. Deze hypothese is onderzocht in het tweede deel van dit proefschrift.

Het natuurlijke beloop (zonder therapie) van klasse III/IV lupus nefritis is onderzocht in hoofdstuk 4. Het doel van deze studie was om een subgroep aan te tonen van patiënten met een gunstige uitkomst die wellicht zouden kunnen profiteren van behandeling zonder de zware afweeronderdrukkende medicijnen. Uit de archieven zijn 101 patiënten met klasse III/IV lupus nefritis geïdentificeerd, waarvan drie patiënten in het verleden om verschillende redenen in strijd met de behandelrichtlijnen niet behandeld bleken te zijn geweest met afweeronderdrukkende medicijnen. Deze drie patiënten lieten een gunstig beloop zien wel 9-24 jaar na nierbiopsie. Deze drie patiënten zijn bewijs voor het bestaan van het subgroep van patiënten met klasse III/IV lupus nefritis met een gunstig natuurlijk beloop. De huidige richtlijnen leiden daarom in een aantal gevallen tot overbehandeling van patiënten met lupus nefritis.

In hoofdstuk 5 is verder onderzocht welke kenmerken mogelijk van belang kunnen zijn om de uitkomst van patiënten met lupus nefritis te kunnen voorspellen. In deze studie zijn 105 patiënten met verschillende klassen lupus nefritis volgens de eerdergenoemde ISN/RPS classificatie onderzocht. Vijftig histologische kenmerken en tien klinische kenmerken werden getest of deze al dan niet verband hielden met verschillende uitkomsten met betrekking tot de nierfunctie. Dit onderzoek liet duidelijk zien dat het voorspellen van deze uitkomsten beter kan dan momenteel gebeurt aan de hand van ISN/RPS klassen. Een arts kan aan de hand van de kenmerken die zijn gevonden bepalen of een patiënt waarschijnlijk een agressief beloop van de ziekte zal hebben en zware behandeling moet starten, of dat er een wat meer terughoudende aanpak op zijn plaats is.

In tegenstelling tot lupus nefritis, waarover relatief veel bekend is, is neuropsychiatrische lupus waarschijnlijk de minst begrepen uitingsvorm van SLE. Ongeveer 15-80% van de patiënten met SLE krijgt op enig moment een uiting van neuropsychiatrische lupus. Bij neuropsychiatrische lupus is er ontsteking van de hersenen of van zenuwen, hetgeen kan leiden tot uiteenlopende verschijnselen zoals hoofdpijn, epilepsie, psychose, een hersenbloeding of –infarct, depressie en aantasting van zenuwen in ledematen. De moeilijkheid om neuropsychiatrische lupus te diagnosticeren kan worden verklaard door de afwezigheid van duidelijke definities voor de diagnose, de afwezigheid van een test die met 100% zekerheid neuropsychiatrische lupus kan vaststellen en de grote verscheidenheid aan neuropsychiatrische symptomen. Omdat het nemen van een biopsie uit het brein vaak praktisch niet mogelijk en niet wenselijk is, is er ook weinig bekend over wat daadwerkelijk de patronen van schade en ontsteking zijn op weefselniveau.

In dit proefschrift is getracht om de schade op weefselniveau van neuropsychiatrische lupus beter in kaart te brengen (hoofdstuk 6). Hiervoor is een studie uitgevoerd gebruikmakend van hersenweefsel van overleden lupuspatiënten met en zonder uitingen in het centraal zenuwstelsel, alsmede van patiënten die zijn overleden zonder lupus. Als mechanisme van ontsteking is het complementsysteem onderzocht, omdat dit systeem mogelijk een link kan zijn tussen ontsteking door antistoffen en het ontstaan van stolsel en zuurstoftekort. Eiwitten van het complementsysteem worden gebruikt bij het opruimen van verbindingen of “complexen” met antistoffen in het bloed. In hoofdstuk 6 is beschreven dat de zogenaamde “klassieke” complementeiwitten in verhoogde mate werden gevonden in de hersenen van SLE-patiënten zowel met als zonder neuropsychiatrische manifestaties, maar niet in patiënten zonder SLE. Een belangrijke conclusie van dit onderzoek is dat het complementsysteem een belangrijke speler is betrokken bij het berokkenen van neurologisch schade in neuropsychiatrische lupus en mogelijk ook een belangrijk doelwit van behandeling kan zijn. Complementremmers worden momenteel al toegepast bij een aantal andere ziektes, maar kunnen mogelijk ook goed werken bij neuropsychiatrische lupus.

Aangezien de oorzaak van SLE nog steeds onbekend is en beter begrip van oorzakelijke factoren kan helpen om de diagnose te stellen of om gerichte behandelingen aan te wijzen, is hier verder onderzoek naar gedaan. De observaties dat SLE met name voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare levensfase en zwangerschap van invloed is op het ontstaan en beloop van SLE, zijn er veel theorieën over het verband tussen zwangerschap en het ontstaan van SLE. In de jaren 90 is voor het eerst aangetoond dat tijdens de zwangerschap cellen van het ongeboren kind of “foetus” via de placenta in de bloedstroom van de moeder terecht kunnen komen en wel tot 27 jaar na de bevalling daar kunnen blijven. Dit fenomeen wordt ook wel “chimerisme” genoemd, een fenomeen omschreven door het voorkomen van cellen in een individu die afkomstig zijn van een ander individu. De voornaamste bron van chimerisme is zwangerschap, waarbij er uitwisseling van cellen van moeder naar kind en vice versa plaatsvindt via de placenta. Zo is het mogelijk dat chimere cellen verkregen tijdens de zwangerschap een immuunreactie teweegbrengen, resulterend in een auto-immuun ziekte als SLE. Echter is nooit aangetoond dat de hoeveelheid chimere cellen daadwerkelijk is verhoogd in organen van zwangere vrouwen. In hoofdstuk 7 is gevonden dat de hoeveelheid mannelijke chimere cellen (met een Y chromosoom) in organen van vrouwen overleden tijdens de zwangerschap van een zoon is verhoogd ten opzichte van de hoeveelheid lang na de zwangerschap. Deze bevinding maakt chimerisme verkregen via de zwangerschap een intrigerende mogelijke oorzaak van een auto-immuunziekte als SLE.

De hoeveelheid chimerisme die achterblijft na de zwangerschap verschilt tussen vrouwen en is mogelijk gerelateerd aan de reactie van het immuunsysteem van de moeder op de cellen afkomstig van het kind. Weinig is bekend over hoe het immuunsysteem normaal reageert op cellen afkomstig van een kind en hoe de balans kan verschuiven in het geval van auto-immuunziekte. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 8 was om het voorkomen en oorsprong van chimere cellen in vrouwen met SLE in kaart te brengen vergeleken met gezonde vrouwen. We vonden dat chimerisme vaker voorkwam in het bloed van vrouwen met SLE vergeleken met gezonde vrouwen. Chimerisme was in de moeders vaker afkomstig van hun kind dan van hun eigen moeder. In vrouwen met SLE kon het chimerisme afkomstig zijn van verschillende familieleden, terwijl in gezonde vrouwen het chimerisme altijd afkomstig was van slechts een familielid. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat chimerisme een rol speelt in SLE.

Ziektemechanisme auto-immuunziekte SLE deels ontrafeld

Door remming van het biologische proces waarmee het lichaam dode cellen opruimt, is het eiwit HMGB1 waarschijnlijk betrokken bij het ontstaan van de auto-immuunziekte Systemische Lupus Erythematodes (SLE). Dat concludeert Fleur Schaper in haar promotieonderzoek. Neutralisatie van dit eiwit had in proefdieronderzoek jammer genoeg geen effect op het verloop van de ziekte. Evenmin zijn auto-antistoffen tegen HMGB1 volgens Schaper een goede marker om de ziekteactiviteit te meten in patiënten met SLE.

SLE is een (zeldzame) auto-immuunziekte die begint met een ontstekingsproces dat overal in het lichaam kan optreden. Het is een chronische ziekte die niet genezen kan worden. Vrouwen krijgen de ziekte negen keer vaker dan mannen. Het is nog onbekend hoe SLE precies ontstaat, al is wel bekend dat genetische factoren en omgevingsfactoren (zoals blootstelling aan UV-straling) en hormonale factoren (vrouwelijke hormonen) de kans op SLE bevorderen. De ziekte kan bijna elk orgaan aantasten en heeft daarom veel verschillende uitingsvormen, waarvan ontsteking in de nier de meest ernstige is. Wetenschappers vermoeden verder dat het opruimen van dode cellen bij SLE-patiënten afwijkend verloopt. Ook weten ze dat SLE-patiënten hogere spiegels van het eiwit HMBG1 in het bloed en de urine hebben.

Schaper onderzocht de precieze rol van HMBG1 in het ziekteproces SLE, in het bijzonder in het proces waarmee het lichaam dode cellen opruimt. Het doet dat door fagocytose: het vormen van een celmembraan om de dode cellen heen waarna de celinhoud ‘gerecycled’ kan worden. Schaper bestudeerde dit proces in het bloed van SLE-patiënten en gezonde controlepersonen, en concludeert dat er geen verschil bestaat tussen de macrofagen (‘opeetcellen’) van beide groepen. Afwijkingen moeten daarom toegeschreven worden aan omgevingsfactoren. Schaper stelde de macrofagen in het laboratorium bloot aan het eiwit HMBG1 en stelde vast dat er verminderde fagocytose optrad. De promovenda vermoedt dat het eiwit zo een rol speelt bij het optreden en in stand houden van de ontstekingsspiraal die specifiek is voor SLE.

Fleur Schaper (1985) studeerde Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Leiden. Ze verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie en onderzoeksinstituut GUIDE van het Universitair Medisch Centrum Groningen.

Een onderzoek naar de rol van serum eiwitten in het vervoer en de opslag van eiwitten die betrokken zijn bij de immuunrespons

Onderzoeksstage Boston van Dennis Doorduijn

 

Het immuunsysteem is erg belangrijk in onze afweer tegen ziekteverwekkers zoals bacteriën en virussen. Cellen en eiwitten in ons bloed die onderdeel uitmaken van de onze directe afweer kunnen direct reageren om binnenkomende ziekteverwekkers te doden of neutraliseren. Naast deze snelle respons kan het immuunsysteem ook na verloop van tijd antilichamen aanmaken die specifiek ziekteverwekkers kunnen neutraliseren. Zo kan bij een eventuele tweede aanraking met de boosdoener sneller gereageerd worden en kan ziekte voorkomen worden. Voor de productie van specifiek antilichaam staan B cellen centraal. Nadat B cellen in aanraking zijn gekomen met een specifiek eiwit van een ziekteverwekker, zogeheten antigenen, zullen ze bijzonder vaak delen en mutaties ondergaan. Uiteindelijk zal de B cel dat een antilichaam kan produceren dat het antigen het best herkent de competitie overleven en massief antilichaam produceren en ook tot geheugen B cellen ontwikkelen. Op deze manier kan een gastheer immunologisch geheugen op bouwen door de aanwezigheid van antilichaam en geheugen cellen die direct kunnen reageren in een tweede geval. Ondanks dat dit ervoor zorgt dat ziekteverwekkers geen ziekte kunnen veroorzaken in de mens, kan het immuunsysteem ook tegen lichaamseigen eiwitten antilichamen aanmaken, zoals gezien wordt bij lupus.

In dit onderzoek is gekeken naar hoe eiwitten in ons serum die de directe en snelle respons verzorgen, zogeheten complement eiwitten, antigenen kunnen labelen en daarmee de antilichaamrespons kunnen beïnvloeden. Er is eerder aangetoond dat dit labellen essentieel is om een sterke respons te generen. Er is in het bijzonder gekeken naar hoe deze complement eiwitten het vervoer naar en de opname van zogeheten folliculaire dendritische cellen (FDCs) beïnvloeden. Deze FDCs houden antigenen voor een langere tijd vast in de lymfeknoop en bevinden zich tussen B cellen om dit antigen ook te presenteren en B cellen in leven te houden. Aangezien ook lichaamseigen antigenen vast gehouden kunnen worden, kunnen FDCs ook de reactie tegen lichaamseigen eiwitten in stand houden en stimuleren. Er is eerder in ons lab aangetoond dat in een lupus muismodel voor FDCs een belangrijke rol ligt om B cellen in leven te houden die antilichamen aanmaken tegen lichaamseigen stoffen.

In mijn stage heb ik aan kunnen tonen dat het labelen van antigen met complement eiwitten essentieel is voor het vervoer van antigenen naar de FDC en de opname van antigenen. Of dit genoeg is voor het langdurig vasthouden heb ik niet aan kunnen tonen en zou meer onderzoek vergen. In tegenstelling tot andere studies hebben we echter niet gezien dat complement ook een stimulerend effect heeft op de antilichaamrespons. Andere resultaten vanuit ons lab door andere onderzoekers bevestigen wel dat de FDC een zeer belangrijke rol kan spelen in deze immuunrespons, maar dit wordt door hen verder uitgezocht. Desalniettemin levert dit onderzoek meer fundamentele kennis op over de rol van complement in het vervoer van antigenen naar de FDC en het effect op de immuunrespons.

“Interferon en Interferon gelinkte stoffen als potentiele oorzaak van SLE”

Stageonderzoek Javad Wahadad in Baltimore

Systemische Lupus Erythematodes (SLE) is een zogenaamde auto-immuunziekte die verschillende organen kan aantasten met alle gevolgen van dien. Helaas blijft de oorzaak van SLE tot heden onbekend, maar er is goede hoop dat hier verandering in gaat komen in de toekomst.

Naast omgevings- en genetische factoren speelt ook het afweermechanisme van mensen een belangrijke rol bij het ontstaan van SLE. Een belangrijk stofje in ons afweersysteem is het eiwit Interferon (IFN). Dit eiwit wordt tijdens bijvoorbeeld infecties in hoge mate geproduceerd door ons lichaam om het afweersysteem te activeren. Onderzoek laat zien dat mensen met SLE niet alleen tijdens een infectie grote hoeveelheden IFN maken maar ook zonder deze stimulans. Meer onderzoek moet dus duidelijk maken hoe dit tot stand komt en wat de rol van IFN in het ontstaan van auto-immuunziektes is. Daarnaast moet getracht worden  te achterhalen of IFN als aangrijpingspunt voor therapie gebruikt kan worden.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat kinderen met SLE ook hoge expressiepatronen van IFN vertonen. In een nieuw project dat deels tot stand is gekomen door een financiële bijdrage van het NVLE fonds hebben wij ons gericht op eiwitten die de expressie van IFN kunnen reguleren. Dit onderzoek werd uitgevoerd aan het Johns Hopkins Universiteit in de Verenigde Staten, wat tevens een van de top 5 ziekenhuizen van de wereld is. In dit project werd getracht de werkingsmechanisme van het zogenaamde Ro52 eiwit te begrijpen. Ro52 is een eiwit dat de expressie van IFN kan reguleren en daarnaast zelf ook aan verschillende auto-immuunziektes is gelinkt. Daarnaast wordt Ro52 gezien als een receptor die in cellen binnengedrongen virussen wegvangt en bestrijdt.  

De belangrijkste bevinding van dit project is de gevonden link tussen Ro52 eiwitten en Ro60 eiwitten. Ro60 eiwitten zijn eveneens gelinkt aan IFN en het ontstaan van auto-immuun ziektes. Echter was het tot heden onduidelijk of Ro52 eiwitten de functie van deze eiwitten konden beïnvloeden. Ons project stelt vast dat Ro52 een centrale rol heeft in het in stand houden van de cellulaire homeostase die bewerkstelligd wordt door IFN aan de ene kant en Ro60 eiwitten aan de andere kant. Niet alleen weten wij dat Ro52 IFN expressie kan beïnvloeden maar is nu ook aangetoond dat de expressie van Ro60 kan worden gereguleerd door Ro52 eiwitten. Meer onderzoek moet wijzen op het gebruik van Ro52  als potentiele aangrijpingspunt voor therapie. 

Promotores: T.W.J. Huizinga R.E.M Toes
Co-Promotor: L.A. Trouw


‘The role of C1q in (auto)immunity’ Rosanne van Schaarenburg


Project samenvatting:


Het complement systeem is een belangrijk onderdeel van het aangeboren afweer systeem en speelt naast een rol bij de afweer tegen infecties ook een rol bij het opruimen van dode cellen. Mijn promotie onderzoek richt zich op de klassieke route van complement activatie en met name op het herkennings-molecuul van deze route, C1q. Complement is niet alleen aanwezig in de circulatie maar kan ook lokaal geproduceerd worden bijvoorbeeld in een ontstoken gewricht. C1q kan daar aan immuuncomplexen binden die aanwezig zijn in het synoviaal weefsel waardoor het complement systeem geactiveerd kan worden. In het synoviaal weefsel zijn naast macrofagen ook mest cellen aanwezig en met ons onderzoek hebben we aangetoond dat mest cellen C1q kunnen produceren en dat mest cellen in synoviaal weefsel positief zijn voor C1q.

In het LUMC hebben we bij een C1q deficiëntie patiënt een mutatie in kaart gebracht in één van de ketens van C1q die nog niet eerder beschreven is. Eerdere studies hebben beschreven dat C1q deficiënte personen een hoge kans hebben om SLE te ontwikkelen. Verrassend genoeg heeft deze persoon (nog) geen SLE. Dit wekte bij ons de interesse of het vaker voorkomt dat personen met een C1q deficiëntie geen SLE ontwikkelen en wat de levensverwachting is van C1q deficiënte personen. Voor deze studie heb ik artsen en onderzoekers wereldwijd benaderd en enquêtes opgestuurd. Door middel van deze enquêtes heb ik kunnen beschrijven hoe C1q deficiënte patiënten zich klinisch presenteren en hoe deze patiënten behandeld worden. Hieruit blijkt dat 80% van de patiënten SLE hebben ontwikkeld en dat de levensverwachting heel verschillend is. Sommige patiënten zijn erg ziek terwijl andere patiënten een normaal leven kunnen leiden zonder klachten. Doordat de presentatie van ziekte bij deze patiënten erg verschillend is moeten de patiënten een persoonlijke benadering hebben qua therapie.

SLE kan ook voorkomen in het centraal zenuwstelsel, dit kan neuro-psychiatrische lupus (NPSLE) veroorzaken. Voor NPSLE is geen goede indicator aanwezig, waardoor het voor de behandelde arts moeilijk is de diagnose van deze ziekte te bevestigen. Bij NPSLE patiënten hebben we onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van anti-C1q autoantistoffen en C1q-bevattende circulerende immuuncomplexen en naar de relatie met klinische manifestaties. We konden duidelijk aantonen dat beide indicators vaker voorkomen bij SLE en NPSLE patiënten dan bij gezonde controles, maar helaas gaven deze indicators geen direct inzicht in de betrokkenheid van het brein bij deze multi-orgaan aandoening.

Samenvattend laat mijn promotie onderzoek zien dat C1q, het herkennings-molecuul van de klassieke route, geproduceerd kan worden door mest cellen en dat de genetische afwezigheid van dit molecuul sterk samenhangt met een toegenomen risico op infecties en het ontwikkelen van SLE maar dat er ook C1q deficiënte personen zijn waar het goed mee gaat. Anti-C1q autoantistoffen zijn geen sterke indicators voor neuro-psychiatrische problematiek bij SLE.

“Incomplete SLE – the role of HCQ”

Naam onderzoeker: mw.drs. W.Lambers, internist io en PhD-student, UMCG

Promotieteam/mede-onderzoekers: mw. Prof. Dr. H. Bootsma, reumatoloog, mw. dr. K. de Leeuw, klinisch immunoloog, mw. dr. J. Westra, post-doc immunologie,  dhr. Prof. Dr. M.F. Jonkman, dermatoloog

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een auto-immuunziekte die met name voorkomt bij jonge vrouwen. De term “auto-immuun” houdt in dat het afweersysteem,  dat normaal gericht is tegen bijvoorbeeld bacteriën en virussen, onterecht lichaamseigen eiwitten herkent als “vreemd” . Er kan zo een ontstekingsreactie ontstaan. De ziekte wordt gekenmerkt door ontsteking van  huid, gewrichten en interne organen, maar de verschijnselen kunnen tussen patiënten erg verschillen. Vroege herkenning van de ziekte is belangrijk om op tijd te starten met behandeling en orgaanschade te voorkómen. De diagnose wordt gesteld op grond van criteria, waarbij 4 van de 11 criteria nodig zijn om te kunnen spreken van SLE.

Sommige patiënten hebben typische kenmerken van SLE, zoals lupus van de huid of gewrichtsontstekingen, maar voldoen niet aan de classificerende criteria. Je spreekt dan van incomplete SLE (iSLE). Een deel van  deze patiënten zal altijd een mildere variant van de ziekte houden of weer herstellen, maar daarentegen ontwikkelt  10-50% in de loop van de tijd toch SLE. Momenteel kan nog niet goed voorspeld worden welke patiënten met iSLE een hoog risico hebben op progressie naar SLE. Een voordeel van het onderscheiden van hoog risico patiënten, is dat je deze groep intensiever kan vervolgen en misschien eerder kan behandelen, terwijl patiënten met een laag risico gerustgesteld kunnen worden. In het Universitair Medisch Centrum Groningen voeren we een onderzoek uit waarbij we patiënten met incomplete SLE een aantal jaar volgen met als doel betere voorspellers te vinden voor ontwikkeling naar SLE.

Hydroxychloroquine (HCQ)- met merknaam Plaquenil - is de hoeksteen van de behandeling van SLE. Het heeft verschillende effecten op het immuunsysteem, onder andere onderdrukt het werking van bepaalde receptoreiwitten  (“Toll like receptor”, TLR) van immuuncellen die een rol spelen bij het herkennen van lichaamseigen eiwitten als “vreemd”. Deze TLRs zorgen ervoor dat er ontstekingseiwitten – zogeheten cytokines - vrijkomen die direct of indirect schade aan organen kunnen veroorzaken.  Het is duidelijk aangetoond dat HCQ bij SLE patiënten de sterftekans verlaagt en opvlamming van de ziekte kan voorkomen. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat HCQ een preventief of vertragend effect heeft op de ontwikkeling van SLE.

In een substudie van ons onderzoek naar iSLE willen we kijken naar de effecten van HCQ. Het plan is om 15 patiënten die een indicatie hebben voor dit medicijn (bijvoorbeeld vanwege gewrichtsklachten of huidlupus) te onderzoeken op het moment dat gestart wordt met HCQ en 16 weken later. Er zal dan worden gekeken naar TLR-activiteit en cytokines in het bloed.  Dit onderzoek draagt bij aan het begrijpen van de rol die hydroxychloroquine speelt  in een vroeg stadium van SLE. 

Hypertensive disorders of pregnancy, aspects of prevention and follow-up.

Proefschrift Carolien Nienke Heleen Abheiden
Promotie: dinsdag 16 mei om 15.45 uur in de Aula van de Vrij Universiteit in Amsterdam.

Samenvatting relevante hoofdstukken voor de NVLE

In hoofdstuk 2 presenteren we de uitkomsten van een onderzoek waarbij we zwangerschappen van vrouwen met de ziekte SLE (systemische lupus erythematosus) hebben onderzocht. We keken naar zwangerschapsuitkomsten en ziekteactiviteit voor, tijdens en na de zwangerschap. Hierbij hebben we rekening gehouden met de antifosfolipiden status. Verder hebben we naar verschillen in het complicatierisico tussen een eerste en tweede zwangerschap gekeken. Tevens hebben we gekeken hoeveel levende kinderen deze vrouwen hebben.

Voor dit onderzoek hebben vrouwen deelgenomen die langer dan 16 weken zwanger zijn geweest tussen 2000 en 2015 en onder controle waren in het VUmc Amsterdam of UMC Utrecht bij zowel de reumatoloog als de gynaecoloog.

In totaal hebben 96 vrouwen (84% Kaukasisch) met 144 zwangerschappen deelgenomen. De SLE ziekteactiviteit was laag vóór, tijdens en na de zwangerschap. De kans op opleving van de SLE ziekte was voor de zwangerschap 6,3%, tijdens de zwangerschap 20,1% en na de zwangerschap 15,3%. In de hele populatie kreeg 18,1% zwangerschapsvergiftiging, had 4,1% een overleden foetus, 32,7% een vroeggeboorte en 14,8% een klein kind. Het HELLP syndroom (een ernstige vorm van zwangerschapsvergiftiging) trad vaker op bij vrouwen met SLE die ook het antifosfolipiden syndroom (stollingsstoornis) hadden in vergelijking met vrouwen met SLE die dat niet hadden. Het risico op een zwangerschapscomplicatie bleef gelijk tussen eerste en latere zwangerschappen. Dit wijkt af van de normale populatie, waarbij dit risico afneemt in latere zwangerschappen. De helft van alle vrouwen met SLE had nooit een complicatie in een van al haar zwangerschappen, tegenover 42,7% die een complicatie kreeg in alle zwangerschappen. Het gemiddeld aantal zwangerschappen was 2,4 en er waren gemiddeld 1,7 levende kinderen per vrouw.

We concludeerden dat de zwangerschapscomplicaties onafhankelijk waren van de antifosfolipiden status en onafhankelijk was van een eerste of volgende zwangerschap. Deze informatie kunnen we gebruiken in de voorlichting van patiënten.

In hoofdstuk 3 hebben we het gebruik van aspirine (bloedverdunner in tabletvorm) en laag-moleculair-gewicht heparine (bloedverdunner in injectievorm) gerelateerd aan zwangerschapscomplicaties in vrouwen met SLE en/of het antifosfolipiden syndroom.
We onderzochten 184 zwangerschappen waarbij de vrouwen tussen 2000 en 2015 onder controle waren in het VUmc Amsterdam of UMC Utrecht bij zowel de reumatoloog als de gynaecoloog.
Laag-moleculair-gewicht heparine met aspirine is voorgeschreven aan 15/109 vrouwen met SLE zonder antifosfolipiden antilichamen in het bloed, aan 5/14 met SLE en antifosfolipiden antilichamen, aan 11/13 met SLE en antifosfolipiden syndroom en aan 45/48 met primair antifosfolipiden syndroom zonder SLE. We hebben alle vrouwen opgedeeld in 4 behandel groepen: geen behandeling met aspirine of laag-moleculair-gewicht heparine, behandeling met alleen aspirine, behandeling met alleen laag-moleculair-gewicht heparine en behandeling met zowel aspirine als laag-moleculair-gewicht heparine. Belangrijkste complicaties waren zwangerschapsvergiftiging (9,4%, 23,3%, 50%, 18,4% in groep 1-4) en vroeggeboorte (16,7%, 34,3%, 75%, 36,8% in groep 1-4).
Vrouwen die behandeld waren met aspirine en/of laag-moleculair-gewicht heparine hadden meer complicaties dan vrouwen zonder deze medicijnen. Ongeacht in welke behandelgroep vrouwen zaten, waren er veel complicaties in de gehele groep bij zowel moeder als kind.

Aanvraag financiële ondersteuning onderzoek of project

Onderzoeken en projecten gericht op Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD kunnen in aanmerking komen om een financiële ondersteuning te ontvangen van het NVLE Fonds. De resultaten moeten implementeerbaar zijn. De aanvraag van financiële ondersteuning kent geen deadline. Wel wordt er geadviseerd de aanvraag in te dienen ruim voor men de ondersteuning nodig acht. Het bestuur kan aanvullend het protocol opvragen voor een betere beoordeling.

Bij goedkeuring van de aanvraag zal het NVLE Fonds gewillig zijn een bijdrage naar eigen inschatting te leveren, tot een maximum van € 10.000,-

Wanneer het onderzoek of project is afgerond dient er een eindrapportage geschreven te worden, waarin alle resultaten en conclusies worden beschreven. Bij meerjarig onderzoek/project wordt er een jaarlijkse tussenrapportage verwacht, waarin de behaalde voortgang en resultaten worden beschreven. U kunt eventueel een verzoek ontvangen om een artikel over het onderzoek of project te schrijven voor het kwartaalblad NVLE Venster.

Naar het aanvraagformulier..

 

Aanvraag financiële ondersteuning proefschrift / stage / presentatie

Wanneer u stage gaat lopen in het buitenland, een bijdrage zoekt voor het drukken van een proefschrift of voor de reis-, verblijf- en congreskosten voor een presentatie op een buitenlands congres, kunt u financiële ondersteuning aanvragen bij het NVLE Fonds.

Proefschrift
Bij een aanvraag voor financiële ondersteuning in de drukkosten van een proefschrift, is het NVLE Fonds bereid een vergoeding van € 500,00 te geven bij goedkeuring van de aanvraag.

  • Het proefschrift dient zich op Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD te richten en een bijdrage te leveren voor projecten die zijn gefocust op het welzijn van patiënten
  • Graag in de omschrijving de belangrijkste bevindingen en conclusies beschrijven
  • Er wordt een korte Nederlandse samenvatting gevraagd voor publicatie op de website
  • Er wordt gevraagd twee exemplaren van het proefschrift te zenden naar het kantoor van Stichting NVLE Fonds

Stage in het buitenland
Wanneer u als student in het buitenland een wetenschappelijke stage gaat lopen, kunt u financiële ondersteuning aanvragen. Bij goedkeuring zal het NVLE Fonds bereid zijn een bijdrage te leveren van € 2000,00. Na inlevering van het stageverslag zal de student nog een bedrag van € 500,00 ontvangen.

  • De stage dient relevant te zijn betreffende Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD
  • Graag in de omschrijving de gegevens van de betreffende universiteit invoegen, evenals de contactgegevens van zowel de begeleider in Nederland als de begeleider in het buitenland
  • Er wordt een stageverslag gevraagd welke zal worden gepubliceerd op de website

Presentatie in het buitenland
U kunt een aanvraag indienen voor een (gedeeltelijke) vergoeding van de reis-, verblijf- en congreskosten, wanneer u afreist naar een buitenlands congres om hier een presentatie te geven.
Afhankelijk van de kosten en afhankelijk of er elders ook een vergoeding wordt verkregen, wordt er na goedkeuring een vergoeding tot een maximum van € 750,00 gegeven.

  • Het dient een presentatie te zijn betreffende Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD op een buitenlands congres.
  • Graag bij de aanvraag een begroting of een schatting van de te maken kosten zenden, met daarbij ook de bedragen van eventuele andere verkregen vergoedingen.
  • Er wordt gevraagd een kort verslag achteraf te leveren voor op de website, eventueel met een foto.

Naar het aanvraagformulier..

 

404 Error pagina

Helaas is er iets mis gegaan! Deze pagina is niet meer beschikbaar.

Mogelijk:

 

  • Een oude link in de zoekmachine.
  • Een oude link in uw favorieten.
  • Een typfoutje in het adres van de website.

 

En nu?

Kies een nieuwe pagina via het menu.

 

Sclerodermie in Beeld

‘Sclerodermie in beeld’ is gestart met een reizende fototentoonstelling welke sinds 2009 de Nederlandse ziekenhuizen aandoet. Een expositie waarin 33 modellen met sclerodermie op de gevoelige plaat zijn vastgelegd. Een indrukwekkende expositie bestaande uit  44 werken  gedrukt op aluminium.  Een expositie die  mede mogelijk is gemaakt dankzij financiële steun van het NVLE fonds. 
‘Sclerodermie in beeld’ is een initiatief van Jessica Thonen-Velthuizen, die middels fotografie meer bekendheid wil geven aan deze zeldzame ernstige reumatische aandoening waarbij de huid maar ook de inwendige organen ernstig kunnen worden aangetast. 
Na een periode van intensieve behandeling voor de sclerodermie (een aandoening die ook Jessica heeft getroffen) heeft zij het plan opgevat op een positieve kunstzinnige manier aandacht te vragen . Iets wat in het verlengde ligt van de levensinstelling en interesse van Jessica. Positief, dynamisch, met liefde voor kunst en fotografie.
Haar bewondering voor het werk van befaamd fotograaf Hans Peter van Velthoven en zijn enthousiaste reactie op dit plan maakte het plaatje  compleet. Hij heeft de modellen op een vakkundige en meelevende wijze op de foto gezet, waarin het karakter van de modellen op de voorgrond staan en niet de zichtbare kenmerken van de aandoening.gezichten

De fotoshoots, voorafgaand aan de expositie in 2009, waren bijzonder voor alle betrokkenen maar vooral voor de modellen. Tijdens en na afloop van de fotoshoots heeft een wetenschappelijke toetsing plaatsgevonden, ter aanvulling van de expositie en het boek  in 2011. Hierbij is onderzoek gedaan naar de positieve effecten van de fotoshoot voor de modellen en het resultaat op korte en langere termijn. Het onderzoek is uitgevoerd door Linda Kwakkenbos in opdracht van de St. Maartenskliniek te Ubbergen (NL) 
Inmiddels is er nog steeds veel interesse voor de expositie in zowel binnen als buitenland en is er mede op initiatief van Dr. Frank van den Hoogen een boek uitgebracht met de gelijknamige naam. 

Scleroderma Framed

Ook is er met behulp van het NVLE fonds in 2011 de stand ‘ Scleroderma Framed’ gerealiseerd die informatie geeft aan de projecten die vallen onder ‘sclerodermie in beeld’ en de vergevorderde  ontwikkelingen om in de stichting ‘Scleroderma Framed’ meer gezichten te laten zien van de wijze waarop er nu aandacht wordt gevraagd voor sclerodermie. Een stichting die zowel binnen als buiten de landsgrenzen aan het werk zal gaan. 
Meer informatie over de projecten, verkoop van het boek en de stichting kunt u verkrijgen via: Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken. En binnenkort te volgen via onze website:sclerodermaframed, facebook en twitter.    

Svenja Henning winnaar NVLE Award 2020

Op zaterdag 26 september is tijdens het patiëntencongres in de Jaarbeurs Utrecht door Stichting NVLE Fonds de NVLE Award 2020 uitgereikt aan Svenja Henning voor haar onderzoek ‘Veranderingen in het immuunsysteem over de tijd in incomplete systemische lupus erythematodes, gericht op B- en T-cellen’.


Patiënten die wel klachten hebben die passen bij SLE, maar te weinig punten hebben om aan de diagnose te voldoen, hebben incomplete SLE (iSLE). De meeste iSLE patiënten houden relatief milde klachten, maar een deel heeft een groot risico om SLE te ontwikkelen.

Het is nu nog niet mogelijk om te voorspellen wat het risico voor een individuele iSLE patiënt is om SLE te ontwikkelen. In dit onderzoek worden patiënten met iSLE en SLE langere tijd gevolgd om te kijken welke factoren daarvoor voorspellend zijn.

Het prijzengeld zal worden besteed om materialen aan te schaffen waarmee analyses kunnen worden uitgevoerd op de follow-up bloedmonsters die zijn verzameld. Daarmee zal worden onderzocht of veranderingen in de verhouding van B- en T-cellen invloed hebben op het ontwikkelen van SLE.

- Lees meer over het winnende onderzoek..

In 2021 zal de NVLE Award worden uitgereikt aan een onderzoek of project aangaande sclerodermie of MCTD.

De Award

De stichting NVLE Fonds heeft ten doel het ondersteunen van onderzoeken en projecten gericht op lupus, het antifosfolipiden syndroom (APS), sclerodermie en mixed connective tissue disease (MCTD). De resultaten moeten implementeerbaar zijn.

Sinds 2008 wordt jaarlijks uit het NVLE Fonds een prijs uitgereikt, de NVLE Award, aan een arts of onderzoeker die een belangrijke bijdrage heeft geleverd aan onderzoek naar of verbetering in de behandeling van Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD. Een belangrijke innovatie met betrekking tot de klinische of poliklinische zorg voor patiënten met deze ziektes komt eveneens voor nominatie in aanmerking. Aan de prijs is een geldbedrag van € 2.500,- verbonden.

In de even jaren gaat de Award naar een project of onderzoek aangaande lupus of APS en in de oneven jaren aangaande sclerodermie of MCTD.

De jury gaat bij de beoordeling uit van vier onderdelen: 
1. Relevantie t.o.v. de oproep en passend in de doelstelling van Stichting NVLE Fonds
2. Vernieuwing en importantie
3. Relevantie voor de patiënten
4. Beoogde besteding prijzengeld

Kandidaten die meedingen naar deze prijs moeten minder dan tien jaar werkzaam zijn als wetenschappelijk onderzoeker. De kandidaten worden verzocht aan te geven hoe zij het bedrag van € 2.500,- gaan besteden.

De jury bestaat uit de voorzitter van Stichting NVLE Fonds en de voorzitter van de Medische Adviesraad van de NVLE en wordt ieder jaar aangevuld met nog twee medisch specialisten en twee patiënten.

Eerdere Award Winnaars

De NVLE Award 2019 is uitgereikt aan Anniek van Roon voor haar onderzoek ‘Behandeling van therapieresistente Raynaud middels single-port thorascopische sympathicotomie: een nieuwe minimaal invasieve ingreep’.

Het doel van het onderzoek was om de uitvoerbaarheid en effectiviteit van de SPTS te testen bij mensen met het fenomeen van Raynaud die onvoldoende effect hadden van de standaard behandeling. De deelnemer tevredenheid was 100% na de operatie en er was een significante verbetering van de doorbloeding van de hand één maand na de operatie. De SPTS blijkt goed uitvoerbaar en effectief als behandeling van het fenomeen van Raynaud.

Hier een link naar een samenvatting van het winnende onderzoek..

 

De NVLE Award 2018 is uitgereikt aan Luuk van den Hoogen voor zijn onderzoek ‘Het immuunsysteem ontrafeld in het antifosfolipiden syndroom’. Dit is de eerste keer sinds de uitreikingen vanaf 2008 dat een onderzoek naar APS de award wint.

Luuk heeft vier jaar aan de Universiteit Utrecht promotieonderzoek gedaan naar APS. Hierin is de rol van het immuunsysteem in APS in kaart gebracht. Dit onderzoek heeft onze kennis over APS vergroot en biedt toekomst perspectief voor nieuwe behandelmethoden in APS. Op 12 juli is de verdediging van het proefschrift getiteld "delineating the deranged immune system in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome" Hier een link naar de Nederlandse samenvatting van zijn onderzoek


De Award 2017
is gewonnen door Wieneke van den Hombergh voor haar onderzoek 'Early organ involvement, survival and causes of death systemic sclerosis'. Wieneke heeft van 2013 tot 2016 promotie onderzoek gedaan naar systemische sclerose(SSc) in het Radboudumc. Dit zal aan het einde van dit jaar resulteren in haar proefschrift. Het hoofddoel van het proefschrift is het verbeteren van de zorg voor systemische sclerose (SSc) patiënten. Dit is gedaan door een risico inschatting te maken van de verschillende groepen van SSc patiënten, het evalueren van het nut van nagelriemcapillaroscopie als een mogelijke biomarker van ziekteactiviteit en het onderzoeken van een mogelijke nieuwe behandelingsstrategie in zeer vroege SSc.

De Award 2016 is gewonnen door Michel Tsang-ASjoe, voor zijn bijdrage aan het opzetten van het DAiRE-register en zijn onderzoek naar de effectiviteit van medicijnen die bij SLE gebruikelijk zijn. Op lange termijn zal dit een grote impact hebben op de verbetering van diagnostiek en behandeling van SLE-patiënten. DAiRE wil met de verzamelde patiëntendata beter zicht krijgen op de ziektestatus van de patiënt en de behandeling van systeemziekten in Nederland. De data wordt gebruikt om nieuwe therapieën te evalueren op effectiviteit en kosteneffectiviteit.

De Award 2015 is gewonnen door Jaap van Laar uit het UMC Utrecht.  De award is aan Jaap van Laar uitgereikt vanwege zijn inzet voor onderzoek en behandeling bij mensen met een agressieve vorm van vroege diffuse systeem sclerose, de stamceltransplantatie. Over een periode van 13 jaar is prof. Van Laar de drijvende kracht geweest achter deze behandeling, die voor een groep van mensen met een zeer ernstig ziektebeeld een goed resultaat kan geven.

De Award 2014 is gewonnen door Gabriëlle Daleboudt uit het Leids Universitair Medisch centrum. Haar onderzoek bestond uit verschillende onderdelen. Eén van die onderdelen was het gerichter doseren van medicijnen bij nierproblemen als gevolg van lupus, en een ander belangrijk onderdeel was het onderzoek naar de kwaliteit van leven van mensen met SLE. Uit haar onderzoek bleek dat veel patiënten negatieve emoties ervaren als gevolg van de SLE. Verrassend genoeg bleek dat een groot deel van deze negatieve emoties samenhing met verminderd seksueel functioneren, een onderwerp dat in de spreekkamer niet vaak aan de orde komt. 

De Award 2013 ging naar Linda Kwakkenbos voor haar studie naar het psychologisch welbevinden bij systemische sclerose.

Sebastian Dolff is NVLE Award winnaar 2012, vanwege zijn onderzoek naar de rol van T-cellen bij de ontwikkeling van lupus nefritis.  Hopelijk kan de bepaling van T-cellen in de urine in de toekomst in de plaats komen van een nierbiopsie. Vervolgonderzoek bij grotere aantallen patiënten is eerst nog noodzakelijk.

Anne Schouffoer, reumatoloog in o.a. het Groene Hartziekenhuis Gouda, heeft de NVLE Award 2011 gewonnen voor haar onderzoek naar verbetering van de zorg voor sclerodermiepatiënten.

De NVLE Award 2010 is in ontvangst genomen door Els Zirkzee, Liesbeth Beaart en Margreet Steup namens het NPSLE-team uit het LUMC. “Feedback en waardering van patiënten stimuleren ons in de ontwikkelingen en verbeteringen van de zorg. Het is altijd onze uitdaging geweest om net iets meer te bieden qua zorg dan patiënten redelijkerwijs verwachten. Waardering van patiënten zien wij als de grootste prijs die je als zorgverlener kunt krijgen en daarom zijn wij dan ook heel blij met de Award”.

De NVLE Award 2009 is uitgereikt aan Dr. Madelon Vonk uit het UMC Radboud voor haar onderzoek "Systemic sclerosis: assessment and treatment". Dr. Vonk nam de oorkonde en de fraaie trofee onder dank in ontvangst en vertelde nog kort iets over haar (promotie) onderzoek. Zij benadrukte opnieuw het belang van een vroege diagnose en wees daarbij op het feit dat huisartsen in hun praktijk vaak geen enkele of slechts één sclerodermiepatiënt hebben. Dat verklaart mede waarom de ziekte niet zo snel wordt herkend. Dus bij enige verdenking van sclerodermie, liever naar één van de expertisecentra bij de academische ziekenhuizen!

De allereerste NVLE Award 2008 is uitgereikt aan Dr. Irene Bultink uit het VU Medisch centrum. Op zaterdag 10 mei 2008 ontving zij de award voor haar proefschrift "Complications of systemic lupus erythematosus", waarop zij op 15 februari 2008 is gepromoveerd.

 

TattooFlashDay voor SLE op 9 mei 2020

(De dag voor Wereld Lupus Dag)

 

Angie Aardbei en Tattoo Yanni, twee tattoo-artiesten, organiseren in hun shop (Knoutskey Tattoo in Assen) op zaterdag 9 mei, de dag voor 10 mei Wereld Lupus Dag, een TattooFlashDay voor SLE. Dit houdt in dat er op die dag in de shop aandacht besteedt wordt aan Lupus met de bedoeling deze ziekte grotere bekendheid te geven.

Op deze dag gaan zij SLE-gerelateerde tattoos zetten, kleinere tattoos tegen een speciale prijs. Ze gaan tattoo's ontwerpen die met Lupus te maken hebben, denk aan vlinders, wolven, een zon met een rood kruis er door, Dr House , een DNA streng maar ook eigen inbreng is bespreekbaar. De opbrengst van de tattoos met aftrek van materiaalkosten gaat naar Stichting NVLE fonds.

Voor degene die wel willen doneren maar geen tattoo willen komt er een pot op de balie te staan.

Er komt ook een verloting waarvan 100% van de opbrengst naar het fonds gaat.

Ongeveer 2 weken voor 9 mei worden er flyers verspreid en komt er een artikel in de krant en wordt de pot op de balie in de tattoo-shop geplaatst zodat ook mensen die wel willen doneren maar 9 mei niet langs kunnen komen dit eerder kunnen doen.

Er komt informatie materiaal van Stichting NVLE Fonds en van de NVLE te liggen en er zijn ervaringsdeskundigen die eea over lupus kunnen vertellen. Elfriede van You&UV levert informatie materiaal aan en showmodellen van bepaalde artikelen.

Zij hopen dat er door deze actie meer lotgenoten zijn die denken, hé dit is leuk, ik ga eens kijken of ik in mijn woonplaats ook rond Wereld Lupus Dag een inzamelingsdag op kan zetten zodat we gezamenlijk LUPUS onder aandacht kunnen brengen.

Julie Heuff werd op 11-jarige leeftijd gediagnosticeerd met SLE.
Dit is inmiddels vijf jaar geleden, en vanwege haar 5-jarige 'jubileum' met deze ziekte heeft zij besloten om in actie te komen.

Om geld in te zamelen voor onderzoek naar SLE besloot ze om op 11 maart 2018 de City Pier City run (10 km!) te gaan lopen. Een mega-uitdaging voor iemand met SLE. Hiervoor is de actie Leap for Lupus opgezet met een bijbehorende website en Facebookpagina. Hiermee heeft zij veel support en sponsors gevonden. 

Omringd door familieleden heeft ze op karakter en doorzettingsvermogen de finish gehaald, toegejuicht door veel familie en vrienden.

Op vrijdagochtend 4 mei 2018 is in het LUMC in Leiden tijdens een mooie bijeenkomst de cheque met het opgehaalde bedrag aangeboden aan de voorzitter en secretaris van Stichting NVLE Fonds. Het is het fantastische bedrag van € 1.750,- geworden! Dit bedrag is geoormerkt voor onderzoek naar (jeugd)SLE.

Waterschap Aa en Maas kiest jaarlijks een goed doel waar werknemers een (gedeelte van) hun kerstgeschenk aan kunnen doneren.

Dit jaar hebben Gijs van den Brandt en Mandy van den Wijngaert onderzoek naar SLE ingezonden als mogelijke goede doel, Mandy heeft SLE. Deze inzending is uitgekozen als het goede doel tijdens de kerstbijeenkomst op 21 december 2017.

Eerst was er een officieel gedeelte waarin onder andere de directeur en dijkgraaf terugblikken op afgelopen jaar. Aansluitend hebben Gijs en Mandy een presentatie gegeven over het goede doel van 2017. Zij hebben een mooi filmpje gemaakt waarin na een korte uitleg over SLE Mandy laat zien hoe het is om met SLE te leven. Dit filmpje maakte grote indruk.

Daarna was er een meer informeel gedeelte waarbij er tegelijkertijd de mogelijkheid is om over een kerstmarkt te gaan. Hier stond ook het NVLE Fonds met een standje. Alle werknemers kregen een zakje muntjes voor een X bedrag, waarmee ze op de kerstmarkt zelf hun kerstpakket konden samenstellen maar dus ook muntjes in de collectebus van het NVLE Fonds konden doen.

Het waterschap heeft de ingeleverde muntjes omgerekend in geld en dit overgemaakt naar het fonds. Daarnaast werd er ook geld gedoneerd in de collectebus en in de week erna nog individueel gedoneerd op de website van het Fonds.

In totaal heeft deze kerstbijeenkomst een bedrag van € 2.961,87 opgebracht voor het NVLE Fonds. Dit bedrag is geoormerkt om te worden gebruikt voor een onderzoek of project aangaande SLE.

Wij bedanken Gijs en Mandy voor hun actie en het Waterschap Aa en Maas voor dit mooie gebaar!

Op zondag 9 oktober 2016 heeft Edwin van Enck de halve marathon van Eindhoven gelopen.

Omdat zijn verloofde Barbara Eva o.a. SLE en Sjogren heeft, zette hij zich dit jaar al meerdere keren in om geld op te halen voor het NVLE Fonds

De halve marathon was een mooie gelegenheid om het wat grootser aan te pakken. Na 39 trainingen van in totaal 33 uur en een afstand van 344 km, aangevuld met 13 uur krachttraining, is hij in 2 uur en 1 minuut 12 seconden gefinisht.

Na het behalen van de finish, werd de balans opgemaakt en daar ging Edwin écht van stralen: dankzij vrienden en familie heeft hij meer dan € 1.400,- opgehaald!
En daar zijn wij natuurlijk ook heel erg blij mee. Dank je wel Edwin voor deze donatie én jouw inzet voor ons fonds!

In 2016 heeft Cristina Mussendijk-Sporkslede de Nijmeegse Vierdaagse gelopen voor het NVLE Fonds.

Haar dochter heeft SLE. Via de website vierdaagsesponsorloop.nl heeft zij dit initiatief opgezet en via die website konden mensen haar ook sponsoren.

Voor de gelegenheid heeft zij rode NVLE Tshirts gekregen zodat zij op kon vallen met deze mooie actie.

Zij heeft met deze topprestatie € 490,00 opgehaald.

Vijftien leden van buurtvereniging Van Lennephof in de wijk Ruwaard te Oss hebben gefietst en daarbij een mooi bedrag via sponsors bij elkaar gekregen.

Jinke Boersma heeft samen met een vriendin De Slachtemarathon gelopen en heeft hiermee geld ingezameld voor het fonds.  

Voorwaarden

Het NVLE Fonds wil onderzoek naar lupus, APS, sclerodermie en MCTD bevorderen.


Financiële steun aan arts-onderzoekers en artsen in opleiding voor:

Aanvraag financiële ondersteuning proefschrift

Bij een aanvraag voor financiële ondersteuning in de drukkosten van een proefschrift, is het NVLE Fonds bereid een vergoeding van €500 te leveren bij goedkeuring van de aanvraag.

  • Het proefschrift dient zich op Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD te richten en een bijdrage te leveren voor projecten die zijn gefocust op het welzijn van patiënten
  • Graag in de omschrijving de belangrijkste bevindingen en conclusies beschrijven.

Bij goedkeuring van de ondersteuning ontvangt de NVLE graag twee exemplaren van het proefschrift. U kunt eventueel een verzoek ontvangen om een artikel over het onderzoek te schrijven voor het kwartaalblad NVLE Venster.

 

Aanvraag financiële ondersteuning stage

Wanneer u als student in het buitenland een wetenschappelijke stage gaat lopen, kunt u indien deze relevant is betreffende Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD financiële ondersteuning aanvragen.

Bij goedkeuring van het betreffende aanvraagformulier, zal het NVLE Fonds bereid zijn een bijdrage te leveren van € 2000. Na inlevering van het stageverslag zal de student nog een bedrag van €500 ontvangen.

Graag in de omschrijving de gegevens van de betreffende universiteit invoegen, evenals de contactgegevens van zowel de begeleider in Nederland als de begeleider in het buitenland.

 

Aanvraag financiële ondersteuning reis-, verblijf- en congreskosten voor een presentatie op een buitenlands congres

Men kan een aanvraag indienen voor een (gedeeltelijke) vergoeding van de reis-, verblijf- en congreskosten wanneer wordt afgereisd naar een buitenlands congres om hier een presentatie te geven.

Een aanvraag wordt goedgekeurd wanneer het een presentatie aangaande Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD betreft op een congres in het buitenland

Afhankelijk van de kosten en afhankelijk of er elders ook een vergoeding wordt verkregen, wordt er een vergoeding tot een maximum van €750 gegeven.

Bij het aanvraagformulier dient een begroting of schatting te worden gegeven van de te maken kosten, en de vermelding van eventuele vergoedingen elders verkregen.

Er wordt gevraagd een kort verslag achteraf te leveren voor op de website, eventueel met een foto.

 

Het financieren van onderzoek/projecten

Onderzoeken of projecten gericht op Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD kunnen in aanmerking komen om een financiële ondersteuning te ontvangen van het NVLE Fonds. De resultaten moeten implementeerbaar zijn.

De aanvraag van financiële ondersteuning kent geen deadline. Wel wordt er geadviseerd de aanvraag in te dienen ruim voor men de ondersteuning nodig acht. Het bestuur kan aanvullend het protocol opvragen voor een betere beoordeling.

Bij goedkeuring van de aanvraag zal het NVLE Fonds gewillig zijn een bijdrage naar eigen inschatting te leveren, tot een maximum van € 10.000,-. 

Wanneer het onderzoek/project is afgerond dient er een eindrapportage geschreven te worden, waarin alle resultaten en conclusies worden beschreven. Bij meerjarig onderzoek of project wordt er een jaarlijkse tussenrapportage verwacht, waarin de behaalde voortgang en resultaten worden beschreven. U kunt eventueel een verzoek ontvangen om een artikel over het onderzoek/project te schrijven voor het kwartaalblad NVLE Venster.

 

De onderzoeken en projecten worden gefinancierd vanuit het geld dat specifiek voor onderzoek naar betreffende aandoening is gedoneerd.

Het NVLE Fonds ontvangt geld via:

  • donaties
  • legaten
  • initiatieven van een of meerdere personen, bijvoorbeeld door het deelnemen aan een sponsorloop

 

Gefinancierde onderzoeken en Projecten

 

Op weg naar waarde gedreven zorg voor patiënten met systemische sclerose;

Promotietraject S. Liem, Afdeling Reumatologie, Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden. Supervisoren: Prof. T.P.M. Vliet Vlieland, afdeling Orthopedie, Revalidatiegeneeskunde en fysiotherapie, en Prof. T.W.J. Huizinga, en Dr. J.K. de Vries-Bouwstra, Afdeling Reumatologie, LUMC.

lees meer over dit onderzoek

Risiofactoren voor (voorstadia van) baarmoederhalskanker bij SLE: longitudinaal onderzoek in het SLE-cohort Amsterdam

Dr. Irene E.M. Bultink, reumatoloog afdeling Reumatologie, Amsterdam UMC locatie VUmc

lees meer over dit onderzoek

Arbeidsparticipatie bij SLE: longitudinaal onderzoek in het SLE-cohort Amsterdam

Dr. Irene E.M. Bultink, reumatoloog afdeling Reumatologie, Amsterdam UMC locatie VUmc

lees meer over dit onderzoek


Op weg naar een betere toekomst voor kinderen met SLE

Dr. Sylvia Kamphuis,  Kinderarts-reumatoloog/immunoloog Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis

lees meer over dit onderzoek

Onderzoek: Voorspelling en diagnose van acute nierschade

Bart Koopman, LUMC / Harvard University

lees meer over dit onderzoek


Onderzoek: Verhoogt urinezuur de kans op het ontstaan van pulmonale hypertensie in patiënten met systemische sclerose door activatie van het immuunsysteem?

Sander van Leuven, Radboud UMC

lees meer over dit onderzoek

 

Hit hard and early study

Onderzoek naar het effect van een agressieve vroege behandeling bij mensen met het beginstadium van sclerodermie
Dr. Madelon Vonk, Radboud UMC

lees meer over dit onderzoek

Project Helga

Het vernieuwen en verbeteren van de NVLE Website met als doel meer en betere kennisverspreiding over de aandoeningen.
Een project van Stichting NVLE Fonds, gefinancierd middels een donatie voor specifiek dit project.

lees meer over dit project

Onderzoek naar effecten van hydroxychloroquine (plaquenil) in patiënten met incomplete SLE

Drs. Wietske Lambers, copromotor Dr. Karin de Leeuw, UMC Groningen

Ga hier naar het artikel over dit onderzoek

CHILL-NL

Onderzoek naar verbetering van de kwaliteit van zorg voor kinderen en jongeren met SLE. Onder leiding van Dr. Sylvia Kamphuis Erasmus UMC, Rotterdam

Ga hier naar het artikel over CHILL-NL

NVLE Connect

Landelijk netwerk moet kennis vergroten over zeldzame systeemaandoeningen.

Download hier het persbericht in PDF

Website: http://www.nvleconnect.nl

 

Sclerodermie in Beeld

‘Sclerodermie in beeld’ is gestart met een reizende fototentoonstelling welke sinds 2009 de Nederlandse ziekenhuizen aandoet. Daarnaast is de website:sclerodermaframed ontwikkeld.

Ga hier naar het artikel over Sclerodermie in Beeld

NVLE Award

Bent u de winnaar van de NVLE Award 2015?

De stichting NVLE Fonds heeft ten doel het ondersteunen van onderzoek waarvan de resultaten implementeerbaar zijn, gericht op de ziektes lupus, het antifosfolipiden syndroom (APS), sclerodermie en mixed connective tissue disease (MCTD), alsmede het ondersteunen van kennisverspreiding en kennisverbreding van deze ziektes.

Sinds 2008 wordt jaarlijks uit het NVLE Fonds een prijs uitgereikt, de NVLE Award, aan een arts of onderzoeker die een belangrijke bijdrage heeft geleverd aan onderzoek naar of verbetering in de behandeling van Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD. Een belangrijke innovatie met betrekking tot de klinische of poliklinische zorg voor patiënten met deze ziektes komt eveneens voor nominatie in aanmerking.

De jury gaat bij de beoordeling uit van zes onderdelen: 
1. Relevantie t.o.v. de oproep en passend in de doelstelling van Stichting NVLE Fonds
2. Uitvoerbaarheid
3. Actieve deelname van de patiënt in dit project
4. Vernieuwend en de importantie in het reumatologie veld
5. Het ontwerp
6. Relevantie voor de patiënten

Kandidaten die meedingen naar deze prijs moeten minder dan tien jaar werkzaam zijn als wetenschappelijk onderzoeker. De kandidaten worden verzocht aan te geven hoe zij het bedrag van € 2500, - gaan besteden.

In 2015 zal de prijs worden uitgereikt op het NVLE  jubileum patiënten congres dat wordt gehouden op zaterdag 20 juni 2015 in Maarssen.

De jury bestaat uit Prof. Dr. A.E. Voskuyl, reumatoloog en voorzitter van de medische adviesraad van de NVLE, . J. Welling, voorzitter van de NVLE en het NVLE Fonds, Prof. Dr. F.H.J. van den Hoogen, reumatoloog, Prof. Dr. C.G.M. Kallenberg, internist/ klinisch immunoloog, Prof. Dr. J.H.M. Berden, nefroloog, Mw. Dr. R. Fritsch-Stork, internist-klinisch immunoloog-reumatoloog, Dr. P.L.A. van Daele, internist-klinisch immunoloog en Dr. Y.K.O. Teng, nefroloog. Deze jury wordt nog aangevuld met twee patiënten.

Wie mee wil dingen naar de NVLE Award 2015, kan een deelnameformulier printen vanaf de website van het NVLE Fonds, www.nvlefonds.org of kan een formulier opvragen via email Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken..

Aanmeldingen kunnen tot uiterlijk 25 april 2015 middels het formulier worden ingediend.

Download hier het formulier en stuur dit in per post of mail.

Lupus Award 2014 naar Gabriëlle Daleboudt

Op Wereld Lupus Dag, 10 mei 2014, is de Lupus Award uitgereikt tijdens het patiëntencongres in de ReeHorst te Ede. Deze dag werd gezamenlijk georganiseerd door de NVLE en Lupus Nederland.

Omdat de NVLE Award dit jaar samen met Lupus Nederland is uitgereikt, is de naam veranderd in Lupus Award en het prijzengeld verdubbeld naar € 5.000,--. De Lupus Award wordt uitgereikt aan een onderzoeker die een grote bijdrage heeft geleverd aan onderzoek of verbetering van de behandeling van lupus of APS.

Award-winnaarDit jaar werden drie onderzoekers voor de LUPUS award genomineerd.
De eerste onderzoeker, Fleur Schraper uit het UMC Groningen, werkt aan het zogenaamde HMGB-1. Dit is een stofje dat voorkomt in iedere celkern, maar vrij komt als een cel dood gaat. Fleur’s voorganger, Deena Abdulahad, ontdekte dat HMGB-1 vaker aanwezig is bij mensen met lupus. Uit haar onderzoek bleek ook dat patiënten met HMGB-1 meer ontstekingen hadden. Fleur werkt aan het vervolg van dit onderzoek.
De tweede onderzoeker was Gabriëlle Daleboudt uit het Leids Universitair Medisch centrum. Haar onderzoek bestond uit verschillende onderdelen. Eén van die onderdelen was het gerichter doseren van medicijnen bij nierproblemen als gevolg van lupus, en een ander belangrijk onderdeel was het onderzoek naar de kwaliteit van leven van mensen met SLE. Uit haar onderzoek bleek dat veel patiënten negatieve emoties ervaren als gevolg van de SLE. Verrassend genoeg bleek dat een groot deel van deze negatieve emoties samenhing met verminderd seksueel functioneren, een onderwerp dat in de spreekkamer niet vaak aan de orde komt. 
De derde onderzoeker was Els Zirkzee, ook uit het Leids Universitair Medisch centrum maar nu werkzaam in het Maasstadziekenhuis. Zij deed onderzoek naar de zorgverleners die om patiënten met lupus heen staan. Uit haar onderzoek bleek dat er veel zorgverleners bij lupuspatiënten betrokken zijn, en dat de coördinatie van de zorg soms beter kan. Ook bleek uit haar onderzoek dat een groot deel van de patiënten het op prijs zou stellen om een SLE zorgpad te doorlopen. 
De inzending die dit jaar als winnaar naar voren kwam is dus gekozen uit een sterk veld. De jury bestond dit jaar uit dr. Marc Bijl, dr. Irene Bultink, Sander Otter – hij is APS patiënt - , dr. Alexandre Voskuyl, Martijn Steenwijk namens Lupus Nederland en Joep Welling namens het NVLE Fonds.

De jury ging bij de beoordeling uit van zes onderdelen: 
1. Relevantie t.o.v. de oproep en passend in de doelstelling van de Lupus Award 2014
2. Uitvoerbaarheid
3. Actieve deelname van de patiënt in dit project
4. Vernieuwend en de importantie in het reumatologie veld
5. Het ontwerp
6. Relevantie voor de fondsen van de NVLE en Lupus Nederland en de doelgroepen


Uit de beoordelingen van alle juryleden bleek dat twee onderzoekers een gelijke hoogste  score hadden. Binnen het jury-overleg ontstond daarom een behoorlijke discussie. Van de zes jury leden waren er drie voor de ene onderzoeker en drie voor de andere onderzoeker. Uiteindelijk is het onderzoek van Gabriëlle Daleboudt als winnaar naar voren gekomen. 
De motivatie van de jury hiervoor is als volgt: 
De jury prijst het mooie en uitgebreide onderzoek dat Gabriëlle heeft gedaan met betrekking tot het verbeteren van de kwaliteit van leven van lupuspatiënten. In haar proefschrift is onderzocht hoe de medische zorg en het psychisch functioneren, waarbij ze heeft gekeken naar het afstemmen van de medicamenteuze behandeling en de invloed van de behandeling op de kwaliteit van leven en niet te vergeten de therapietrouw van de patiënt waarbij duidelijke resultaten naar voren kwamen.  Uit het onderzoek bleek dat vermindering van seksueel functioneren een belangrijke oorzaak is voor verminderde kwaliteit van leven bij patiënten met lupus. Dit is een onderwerp wat volgens de jury in de spreekkamer en in wetenschappelijk onderzoek nog te veel weinig aandacht krijgt. 
De besteding van het prijzengeld aan een handboek over problemen met intimiteit voor mensen met Lupus is een door de jury geprezen initiatief waarvan ze hoopt dat niet alleen de patiënt maar ook de behandelaar profijt van zal hebben. De jury stelt hierbij wel de voorwaarde dat het NVLE fonds en Lupus Nederland op de hoogte worden gehouden van de vervolgactiviteiten en worden betrokken bij de ontwikkeling van het boek.

De Award 2013 ging naar Linda Kwakkenbos voor haar studie naar het psychologisch welbevinden bij systemische sclerose.

Sebastian Dolff is NVLE Award winnaar 2012

Sebastian Dolff is 15 juni 2011 gepromoveerd op ‘The role of effector T-cells in the pathogenesis of lupus nephritis’

Financiële steun

2020

 

2019

2018

 

2017

 

2016

 

T/M 2015

Promotie Danielle Cohen 
Danielle is gepromoveerd op ‘Clinical significance of C4d in SLE and antiphospholipid syndrome’
Kreeg een bijdrage vanuit het NVLE Fonds voor de kosten van haar proefschrift.


Complementactivatie tijdens de zwangerschap; verslag van SGI 2012 in SanDiego, door Aletta Buurma
Bijdrage vanuit NVLE Fonds voor presentatie op het ‘Society for Gynaecologic Investigation’(SGI) congres.


NPSLE: vergeetachtigheid, lupusfog en behandeling, door Margreet Steup-Beekman
Promotie op 16 juni 2011 ‘Studies on Neuropsychiatric SLE’
Bijdrage uit NVLE Fonds in kosten proefschrift.


Presenteren op het Europese Lupus congres 6-9 april 2011 – Porto, Portugal, door Suzanne Arends
Bijdrage uit NVLE Fonds voor presentatie in het buitenland.


Onderzoek doen in Sick Kids Toronto, een wereldervaring.
Door Nathalie C. Mak en Sharmila Venkatesan
Bijdrage uit NVLE Fonds voor stage in het buitenland.


Verslag van het 9e Internationale Systemic Lupus Erythematosus Congres
Vancouver, British Columbia, Canada 24-27 juni 2010, door Danielle Cohen
Bijdrage vanuit NVLE Fonds voor presentatie aldaar.


Dr. Sylvia Kamphuis, lid van de medische adviesraad van de NVLE.
Bijdrage uit NVLE Fonds voor tweejarig verblijf in Toronto, ziekenhuis ‘The Hospital for Sick Children’


SLE, Antifosfolipiden syndroom en zwangerschap
Verslag van FIGO 2009 in Kaapstad, door Danielle Cohen
Bijdrage uit NVLE Fonds voor presentatie op wereldcongres voor obstetrie en gynaecologie FIGO: International Federation of Gynaecology and Obstetrics.


Artikel over influenza en griepinjectie bij SLE door Bert Holvast.
Bert is in september 2009 op dit onderwerp gepromoveerd en kreeg vanuit NVLE Fonds een bijdrage in de kosten van het proefschrift
‘Influenza Vaccination in Systemic Autoimmune Diseases’


De rol van chimerisme bij SLE. Door Marije Koopmans en Idske Kremer Hovinga
November 2007 presentatie op niercongres van ‘American Society of Nephrology’ in San Francisco.
Reisbeurs uit NVLE Fonds


Interview met Madelon Vonk vanwege haar promotie november 2008
Proefschrift: Systemic sclerosis: assessment and treatment’.
Op basis van proefschrift NVLE Award winnaar 2009


Internationale ontwikkelingen op het gebied van sclerodermie, door Linda Kwakkenbos
Verslag van een werkbezoek aan Montréal.

Activiteiten

Het NVLE Fonds wil onderzoek naar lupus, APS, sclerodermie en MCTD bevorderen.
Hieraan wordt invulling gegeven door:

  1. De jaarlijkse uitreiking van de NVLE Award.

    • In de even jaren gaat de Award naar onderzoek op het gebied lupus en/of APS.
    • In de oneven jaren gaat de Award naar onderzoek op het gebied van sclerodermie en/of MCTD.
  2. Financiële steun aan arts-onderzoekers en artsen in opleiding voor:

    • een presentatie op een buitenlands congres,
    • een stage  in het buitenland,
    • drukkosten van een een proefschrift.
  3. Een financiële bijdrage kan alleen worden gegeven als de presentatie, de stage of het onderzoek direct te maken heeft met lupus, APS, sclerodermie of MCTD.

  4. Het financieren van onderzoeksprojecten.

  5. Deze projecten worden gefinancierd vanuit het geld dat specifiek voor de onderzoeken is gedoneerd.
    Het NVLE Fonds ontvangt geld via:

    • donaties,
    • initiatieven van een of meerdere personen, bijvoorbeeld door het deelnemen aan een sponsorloop.

Bestuur

Voor de doelstellingen zie de statuten (PDF)

voorzitter nvle

Mevr. J.E.M. Wijbrans-Roodbergen

voorzitter

 

 

Mevr. J.C. van den Heuvel-Schuuring

secretaris

 

 

Dhr. J.J.B.T. Dikker

penningmeester

Mevr. Dr. M.C. Vonk

reumatoloog Radboud UMC Nijmegen

Voskuyl

Prof. dr. A. E. Voskuyl

reumatoloog VUMC Amsterdam

Dr.M.Bijl

Dr. M. Bijl

internist-klinisch immunoloog, reumatoloog, Martini-ziekenhuis Groningen

 

 Dr. Y.K.O. Teng

nefroloog LUMC Leiden

 

 Mevr. W. Zacouris-Verweij

bestuurslid algemeen

De leden van het bestuur genieten geen beloning voor hun werkzaamheden, doch hebben wel recht op vergoeding van de door hen in de uitoefening van de functie gemaakte kosten.

Disclaimer

....

Privacy

...

nog vullen

NVLE Fonds

In 2002 is vanuit de patiëntenvereniging NVLE het NVLE fonds opgericht waarin alle donaties/giften en legaten bedoeld voor onderzoek worden gestort. Omdat het NVLE fonds een ANBI beschikking heeft, zijn de giften aftrekbaar voor de belastingen. Meer informatie over lupus, APS, sclerodermie en MCTD kunt u vinden op de website www.nvle.org 

Doel

De stichting heeft ten doel het ondersteunen van onderzoek waarvan de resultaten implementeerbaar zijn, gericht op de ziektes lupus, het antifosfolipiden syndroom (APS), sclerodermie en mixed connective tissue disease (MCTD), alsmede het ondersteunen van kennisverspreiding en kennisverbreding van deze ziektes.

Bestuur

Stichting NVLE Fonds heeft een eigen bestuur bestaande uit leden van de NVLE en medici voorgedragen door de medische adviesraad. De voorzitter van de NVLE is ook voorzitter van Stichting NVLE Fonds.

Onderzoek en projecten

Dit fonds wordt uitsluitend gebruikt voor onderzoek naar lupus, APS, sclerodermie en MCTD, of om onderzoek naar deze ziekten te stimuleren. Ook projecten aangaande deze ziekten kunnen hiervoor in aanmerking komen. Hierbij kunt u denken aan subsidies voor onderzoeken en proefschriften of voor bepaalde projecten die verbetering in behandeling of meer bekendheid van de ziekten brengen.

NVLE Award

Ook reikt Stichting NVLE Fonds sinds 2008 jaarlijks uit dit fonds een prijs uit van € 2.500,-- aan een arts of onderzoeker die een belangrijke bijdrage heeft geleverd aan onderzoek naar of verbetering in de behandeling van bepaalde ziekteverschijnselen van lupus, APS, sclerodermie of MCTD. Ook een belangrijke innovatie met betrekking tot de klinische of poliklinische zorg voor patiënten met deze ziekten komt voor nominatie in aanmerking. In de even jaren wordt de Award uitgereikt aangaande lupus of APS, en in de oneven jaren aangaande sclerodermie of MCTD.

Formulier NVLE Award 2018

PDF-formaat                      Word-bestand

 

Aanvraag financiële ondersteuning proefschrift / stage / presentatie


Wanneer u stage gaat lopen in het buitenland, bijdrage zoekt in het drukken van een proefschrift of in de reiskosten voor een presentatie op een buitenlands congres, kunt u financiële ondersteuning aanvragen bij het NVLE Fonds.

Stage in het buitenland

Wanneer u als student in het buitenland een wetenschappelijke stage gaat lopen, kunt u indien deze relevant is betreffende Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD financiële ondersteuning aanvragen.

Bij goedkeuring van het onderstaande aanvraagformulier, zal het NVLE Fonds bereid zijn een bijdrage te leveren van € 2000,00. Na inlevering van het stageverslag zal de student nog een bedrag van € 500,00 ontvangen.

Graag in de omschrijving de gegevens van de betreffende universiteit invoegen, evenals de contactgegevens van zowel de begeleider in Nederland als de begeleider in het buitenland.

Reiskosten

U kunt een aanvraag indienen voor een vergoeding van de reiskosten, wanneer u afreist naar een buitenlands congres om hier een presentatie te geven.

Een vergoeding voor de reiskosten wordt goedgekeurd wanneer het een presentatie aangaande Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD betreft.

Aanvraag financiële ondersteuning drukken proefschrift

Wanneer u een bijdrage zoekt in het drukken van een proefschrift, kunt u financiële ondersteuning aanvragen bij het NVLE Fonds.
Proefschrift
Bij een aanvraag voor financiële ondersteuning in de drukkosten van een proefschrift, is het NVLE Fonds bereid een vergoeding van € 500,00 te geven bij goedkeuring van de aanvraag.

  • Het proefschrift dient zich op Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD te richten en een bijdrage te leveren voor projecten die zijn gefocust op het welzijn van patiënten.
  • Graag in de omschrijving de belangrijkste bevindingen en conclusies beschrijven.

Bij goedkeuring van de ondersteuning ontvangt de NVLE graag een exemplaar van het proefschrift. U kunt eventueel een verzoek ontvangen om een artikel over het onderzoek te schrijven voor het kwartaalblad NVLE Venster.

Aanvraag financiële ondersteuning onderzoek

Onderzoeken gericht op Lupus, APS, Sclerodermie of MCTD kunnen in aanmerking komen om een financiële ondersteuning te ontvangen van het NVLE Fonds. De resultaten moeten implementeerbaar zijn.

De aanvraag van financiële ondersteuning kent geen deadline. Wel wordt er geadviseerd de aanvraag in te dienen ruim voor men de ondersteuning nodig acht.

Wanneer het onderzoek is afgerond dient er een eindrapportage geschreven te worden, waarin alle resultaten en conclusies worden beschreven. Bij meerjarig onderzoek wordt er een jaarlijkse tussenrapportage verwacht, waarin de behaalde voortgang en resultaten worden beschreven.

Bij goedkeuring van de aanvraag zal het NVLE Fonds gewillig zijn een bijdrage naar eigen inschatting te leveren. U kunt eventueel een verzoek ontvangen om een artikel over het onderzoek te schrijven voor het kwartaalblad NVLE Venster.

Like ons op Facebook
en blijf op de hoogte van
alle activiteiten van 
Stichting NVLE Fonds