A- A A+
headerfonds

Het immuunsysteem ontrafeld in systemische lupus erythematodes en het antifosfolipiden syndroom

Nederlandse samenvatting

L.L. van den Hoogen - promotie 12 juli 2018

Delineating the deranged immune system in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de vorming van antistoffen tegen verschillende lichaamseigen eiwitten inclusief het eigen DNA. Deze antistoffen activeren het afweersysteem (immuunsysteem) wat kan leiden tot ontstekingen in verschillende orgaansystemen waaronder de huid, gewrichten en nieren. SLE kan op elke leeftijd voorkomen maar wordt het vaakst ontdekt rond het 30e levensjaar en vrouwen worden vaker getroffen dan mannen (de vrouw-man verhouding bedraagt ongeveer 9:1).

Ondanks dat we de precieze oorzaak van SLE niet kennen, weten we dat een ontregeling van het immuunsysteem ten grondslag ligt aan SLE. Dankzij wetenschappelijk onderzoek naar de rol van het immuunsysteem in patiënten met SLE begrijpen we beter welke immuuncellen en ontstekingseiwitten betrokken zijn bij het ontstaan van en in stand houden van SLE. Dergelijk onderzoek heeft geleid tot de ontdekking van aangrijpingspunten voor nieuwe medicijnen alsook de ontdekking van signaalstoffen welke gebruikt kunnen worden om bijvoorbeeld ziekteactiviteit te meten in patiënten met SLE (zogenaamde biomarkers).

Het antifosfolipiden syndroom (Engels: antiphospholipid syndrome, APS) behoort net als SLE tot de auto-immuunziekten. In patiënten met APS worden zogenaamde antifosfolipiden antistoffen gevonden (zoals antistoffen tegen β2-glycoproteïne I en cardiolipine of een positieve lupus anticoagulans test). Klassieke uitingen van APS zijn trombose (bijvoorbeeld een trombosebeen of een beroerte) en zwangerschapscomplicaties (bijvoorbeeld herhaalde miskramen). Daarnaast kunnen afwijkingen van de hartkleppen, nieren en een verlaagd aantal bloedplaatjes voorkomen. APS werd voor het eerst beschreven in patiënten met SLE. Ongeveer 20% van de SLE patiënten heeft naast SLE ook APS (secundair APS, SLE+APS). Anderzijds kan APS ook voorkomen in patiënten die geen SLE (of andere auto-immuunziekte) hebben en wordt dan primair APS genoemd (PAPS).

Wetenschappelijk onderzoek naar APS heeft zich voornamelijk gericht op hoe antifosfolipiden antistoffen de bloedstolling activeren. Trombose (de vorming van bloedstolsels leidend tot een afsluiting van een bloedvat) is immers de belangrijkste uiting van APS. In tegenstelling tot andere auto-immuunziekten weten we echter nog betrekkelijk weinig over de rol van het immuunsysteem in APS. Daarom onderzochten wij in dit proefschrift verschillende typen immuuncellen en ontstekingseiwitten in het bloed van patiënten met APS en vergeleken APS patiënten met SLE patiënten. Zo brachten we de rol van het immuunsysteem in APS en SLE in kaart.

Het immuunsysteem ontrafeld in het antifosfolipiden syndroom

In hoofdstuk 2 schreven we een overzichtsartikel over wat er tot dan toe onderzocht was met betrekking tot het immuunsysteem in patiënten met APS. Eén van de dingen die ons hierbij opviel is dat er weinig onderzoeken zijn gedaan die APS met SLE vergelijken. In de daarop volgende hoofdstukken beschreven we immunologische fenomenen in patiënten met PAPS in vergelijking tot

patiënten met SLE of SLE+APS. Zo beschreven we de aanwezigheid van een interferon signature (hoofdstuk 3) in patiënten met APS en ontdekten dat deze gemakkelijk te bepalen is door het stofje galectin-9 te meten (hoofdstuk 4). Ook beschreven we dat APS patiënten, net als SLE patiënten, een versterkte neiging tot het produceren van neutrophil extracellular traps (NETs) (hoofdstuk 5 en 6) en een verhoogde productie van het ontstekingseiwit BAFF (B-cell activating factor, hoofdstuk 7) hebben. We beschreven met welke factoren deze immunologische fenomenen samenhangen in patiënten met APS. Aangezien deze immunologische afwijkingen aangrijpingspunten vormen voor nieuwe therapieën in SLE, zouden dergelijke geneesmiddelen in de toekomst misschien ook kunnen worden gebruikt voor de behandeling van APS.

Plasmacytoide dendritische cellen en type I interferon: oorzaak en gevolg in SLE en APS

Plasmacytoide dendritische cellen (pDCs) zijn immuuncellen die grote hoeveelheden interferon kunnen produceren. Zij worden daarom gezien als oorzaak van de interferon signature in patiënten met SLE en APS. Om te bestuderen waarom en hoe deze cellen interferon produceren in SLE en APS isoleerden wij pDCs van deze patiënten en bestudeerden hun genexpressie profiel. We ontdekten dat microRNAs, dit zijn kleine stukjes RNA die de expressie van andere genen reguleren, verlaagd tot expressie komen in pDCs van SLE en APS patiënten, met name in patiënten met een sterkere interferon signature (hoofdstuk 8). Dit profiel van verlaagde microRNA expressie komt overeen met het microRNA profiel van geactiveerde pDCs en draagt mogelijk bij aan de activatie van pDCs in SLE en APS.

Daarnaast beschreven we gen-expressie profielen in pDCs en vergeleken deze met een ander type dendritische cel, de myeloide dendritische cel (mDC) in patiënten met SLE, SLE+APS en PAPS. Opvallend genoeg waren er meer overeenkomsten dan verschillen in de gen-expressie profielen van deze cellen tussen SLE en APS patiënten waarbij de aanwezigheid van de interferon signature een grote invloed had op het gen-expressie profiel. Hoewel in beide cellen interferon het gen-expressie profiel sterk beïnvloedt, was het cel specifieke effect van interferon op beide cel typen verschillend met het uiteindelijke effect de interferon signature in stand te houden (hoofdstuk 9).

Het effect van interferon op immuuncellen in SLE en andere autoimmuunziekten

Granzyme B (GrB) is een stof die wordt uitgescheiden door immuuncellen waaronder pDCs en T-cellen. Een teveel aan GrB kan schade aanrichten aan weefsels. In hoofdstuk 10 zagen we dat GrB, maar niet andere granzymen, verhoogd aanwezig zijn in het bloed en in de nieren van patiënten met SLE. In het bloed hing dit samen met een hogere interferon signature en in het nierbiopt met de chroniciteitsindex zoals bepaald door de patholoog. In hoofdstuk 11 bestudeerden we de recent ontdekte innate lymphoid cells (ILCs) in patiënten met SLE en patiënten met het syndroom van Sjögren (SjS). In andere reumatische ziektebeelden waaronder reumatoïde artritis spelen deze cellen een rol in het in stand houden van ontsteking in het weefsel en wij beschreven dat in SLE en SjS de ILC aantallen samenhangen met de interferon signature.

Massacytometry: een nieuwe manier om het immuunsysteem te doorgronden?

Het immuunsysteem bestaat uit verschillende type immuuncellen. Elk type immuuncel brengt specifieke eiwitten tot expressie op zijn celmembraan. Hierdoor kunnen onderzoekers bepalen welke immuuncellen er aanwezig zijn in het bloed of weefsel van patiënten. Cytometry by time of flight (CyTOF) is een nieuwe manier om verschillende typen immuuncellen te meten in bijvoorbeeld bloed van patiënten met auto-immuunziekten. Het voordeel van CyTOF is dat op 1 cel ruim 40 verschillende

markers in één keer bestudeerd kunnen worden. In hoofdstuk 12 gebruikten we CyTOF om de proporties van immuuncellen tussen verschillende auto-immuunziekten in kaart te brengen. Naast SLE bestudeerden we patiënten met verschillende uitingen van systemische sclerose (SSc) en patiënten met het syndroom van Sjögren (SjS). Hoewel er veel overeenkomsten zijn in het voorkomen van subtypen immuuncellen tussen de drie ziektebeelden kent ieder ziektebeeld één of meerdere subtype immuuncellen waarvan de frequentie meer specifiek is aangedaan in dat ziektebeeld.

Conclusie

In dit proefschrift beschreven wij immunologische kenmerken van patiënten met APS in vergelijking tot patiënten met SLE. Daarnaast bestudeerden wij in geselecteerde hoofdstukken ook andere auto-immuunziekten zoals het syndroom van Sjögren en systemische sclerose. Door verschillende immuuncellen en ontstekingseiwitten te bestuderen beschreven we verschillen, maar met name ook overeenkomsten in immunologische fenomenen tussen deze verschillende ziektebeelden. Het herkennen en indelen van patiënten met verschillende auto-immuunziekten op basis van immunologische afwijkingen kan in de toekomst bijdragen aan nieuwe behandelingsmogelijkheden in patiënten met auto-immuunziekten

Anniek van Roon winnaar
NVLE Award 2019

lees verder..

 

 

 

Like ons op Facebook
en blijf op de hoogte van
alle activiteiten van 
Stichting NVLE Fonds