A- A A+
headerfonds

The NET effect of novel treatments in lupus nephritis

Tineke Kraaij, LUMC Leiden
Promotiedatum: 7 oktober 2020

Samenvatting Proefschrift

In 2004 werd een nieuwe vorm van celdood onderzocht die een rol lijkt te spelen in de pathofysiologie van SLE, namelijk de formatie van “neutrophil extracellular traps” (NETs); een nieuw beschreven verdedigingsmechanisme van neutrofielen (een type witte bloedcel). De neutrofiel kan zijn eigen DNA uitscheiden en zo pathogenen als het ware ‘vangen’ en vernietigen. Echter dit proces van NET uitscheiding speelt ook een rol bij auto-immuunziekten zoals SLE omdat NETs kunnen leiden tot productie van schadelijke autoantistoffen; deze antistoffen leiden tot orgaanschade in SLE, zoals lupus nefritis.

We hebben allereerst een nieuwe methode ontwikkeld in het lab om deze NETs te kwantificeren middels microscopie. Hierbij wordt patiënt serum gebruikt om neutrofielen te activeren; de uitkomst van deze test weerspiegelt dus de hoeveelheid NET-inducerende factoren aanwezig in het gebruikte serum. We zien een verhoogde hoeveelheid NET uitscheiding met deze methode in SLE en ANCA-vasculitis patiënten. Met deze methode hebben we verder kunnen onderzoeken wat belangrijke NET-inducerende factoren in serum zijn; in SLE zijn dit antistoffen maar in ANCA- vasculitis lijkt NET uitscheiding onafhankelijk van antistoffen te gebeuren. Onder andere deze bevindingen impliceren dat NETs in beide auto-immuunziekten een andere rol spelen en ze hebben geleid tot meer begrip over de pathofysiologie van deze ziekten.

In het tweede deel van het proefschrift gaan we in op nieuwe behandelmethoden voor SLE. Hier presenteren we onder andere de resultaten van de Synbiose studie. In deze studie wordt een combinatie gebruikt van rituximab en belimumab voor behandeling van ernstige refractaire SLE. Er hebben 15 patiënten aan deze studie meegedaan. Van de twee middelen is bekend dat ze effecten hebben op B-cellen en we verwachten dat de combinatie juist een effect heeft op de autoreactieve B-cellen; dit zijn de afweercellen die schadelijke autoantistoffen maken. In ons ziekenhuis hebben we eerder 2 patiënten behandeld met deze combinatiebehandeling, waarvan de resultaten worden laten zien in een case report, en hier werd een positief effect gezien op de B-cellen en op de nieren van deze patiënten. In de Synbiose studie zagen we na een half jaar en na 2 jaar behandeling inderdaad dat de combinatiebehandeling had geleid tot gunstige effecten op het afweersysteem van SLE patiënten; de hoeveelheid NET uitscheiding nam af, autoantistoffen verminderden en er was ook een gunstig effect op de B-cellen te zien. Daarnaast zien we gunstige klinische effecten van de behandeling, onder andere een gunstig effect op de nefritis bij deze patiënten. Deze resultaten hebben geleid tot verdere uitvoering van klinische studies waarin deze combinatietherapie verder onderzocht gaat worden.

Concluderend heeft dit proefschrift bijgedragen aan onder andere kennis over het mechanisme van SLE. We hebben laten zien dat NETs een rol spelen in deze ziekte en verder dat de ene NET de andere niet is. Ook zien we dat het mechanisme van NET uitscheiding kan worden beïnvloed door de combinatietherapie van rituximab en belimumab, vermoedelijk doordat de therapie zorgt voor vermindering van autoreactieve B-cellen en daardoor minder productie van schadelijke autoantistoffen. Deze studies zijn een belangrijke voorzet geweest voor grotere studies die momenteel uitgevoerd worden, waarbij de behandeling verder wordt onderzocht zodat we meer kunnen leren over de immunologische effecten en natuurlijk de klinische effecten.

Like ons op Facebook
en blijf op de hoogte van
alle activiteiten van 
Stichting NVLE Fonds