A- A A+
headerfonds

On Cerebral Lupus – From pathogenesis to clinical outcomes

César Magro Checa, LUMC
Promotiedatum 9 mei 2019

Samenvatting Proefschrift

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische auto-immuunziekte. SLE kenmerkt zich door aanwezigheid van veel verschillende auto-antilichamen. Patiënten kunnen uiteenlopende klachten hebben doordat bijna ieder orgaan van het lichaam door SLE aangetast kan worden. Net als andere organen , kan ook het zenuwstelsel aangetast wordt door SLE. Ziektebetrokkenheid van het zenuwstelsel kan leiden tot een diverse groep van neurologische en psychiatrische uitingen, ook bekend als neuropsychiatrische systemische lupus erythematodes (NP-SLE).

In dit proefschrift werden een groot aantal meetbare uitkomstwaarden onderzocht bij SLE patiënten met neuropsychiatrische klachten. Deze uitkomstenwaarden bevatten zowel gegevens uit laboratoriumonderzoek als radiologische scans en klinische gegevens zoals resultaten van neuropsychiatrische tests en door de patiënt gerapporteerde resultaten. Deze onderzoeken worden verdeeld in 3 onderdelen:

1. Laboratorium biomarkers: Er is slechts weinig bekend over de onderliggende mechanismen (pathogenese) die tot NP-SLE leiden, oftewel hóe het immuunsysteem gezond hersen- of zenuwweefsel aantast, en de daaruit voortkomende veranderingen (pathofysiologie) in de hersenen en het ruggenmerg. Er wordt gedacht dat het centraal zenuwstelsel doelwit is van auto-antilichamen en andere moleculen die tot NP-SLE kunnen leiden. Er is echter nog onvoldoende kennis over de associatie tussen NP-SLE en de aanwezigheid van deze laboratorium biomarkers. Het complementsysteem bestaat uit een reeks eiwitten die elkaar als een soort kettingreactie activeren en zo een ontstekingsreactie teweeg brengen. Het helpt onder andere bij het afbreken van ziektekiemen die in eerste instantie zijn herkend door antilichamen. Recente onderzoeken bij muizen toonden aan dat het complementsysteem, vooral C1q, het eiwit waarmee de kettingreactie van de klassieke route begint, een cruciale hoofdrol speelt in het proces naar neuropsychiatrische klachten. Als C1q ontbreekt ontstaat er een verstoring binnen het immuunssysteem wat leidt tot een verhoogd risico op infecties en daarnaast ook een hoger risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten. C1q deficiëntie is een zeldzame aandoening waarbij er sprake is van een C1q tekort. Dit ziektebeeld is tot nu toe de sterkste voorspeller voor het ontwikkelen van SLE. We veronderstelden dat C1q een rol speelt in het ontstaan van centraal zenuwstelsel betrokkenheid bij SLE patiënten. Concluderend is disfunctie van de klassieke complement route geen noodzakelijke stap in het ontwikkelen van NP-SLE, maar C1q-deficiëntie is wel geassocieerd met ernstige NP-SLE.
Verlaagde concentraties van eiwitten uit het complementsysteem, activatie van de complement routes en verhoogde concentraties van antilichamen tegen C1q (anti-C1q) zijn kenmerken van actieve SLE. We vonden een aantal associaties tussen het hebben van NP-SLE en een verlaagde concentratie van verschillende complement eiwitten, verminderde activatie van de alternatieve route en verhoogde spiegels van C1q-antilichamen. Een nadere analyse die rekening hield met meerdere factoren liet zien dat de aanwezigheid van antifosfolipiden antilichamen en een hoge algemene ziekteactiviteit van SLE deze associaties mogelijk (gedeeltelijk) verklaarden. Wat verder opviel zijn de lage concentraties van complement factor C3 en activeringsroute AP50 die gevonden werden in NP-SLE patiënten met psychoses of cognitieve achteruitgang.
De aanmaak van verschillende auto-antilichamen is een kenmerk voor SLE. De associaties tussen antilichamen in het bloed en NP-SLE uitingsvormen of afwijkingen op MRI scans van de hersenen. We gebruikten een clusteranalyse om te kijken of verschillende auto-antilichamen vaak gezamenlijk voorkomen en er zo verschillende clusters gezien konden worden. We konden 4 clusters onderscheiden bij SLE patiënten. Een van de clusters (positieve anti-dsDNA/lupus anticoagulant (LAC)/anticardiolipin (aCL) IgM & IgG) toonde wel een associatie met focale NP-SLE uitingen zoals infarcten en epilepsie.

2. Beeldvorming van de hersenen: naar aanleiding van de vermoedelijke onderliggende ontstaanswijze kan NP-SLE in twee groepen worden verdeeld. De twee verschillende pathofysiologische processen die tot neuropsychiatrische symptomen leiden bij SLE patiënten zijn: (1) inflammatoir, geassocieerd met ontstekingsstimulerende en/of auto-immuun gemedieerde oorzaken; en (2) ischemisch/trombotisch, gerelateerd aan vernauwing/obstructie van bloedvaten (bijvoorbeeld herseninfarct). De rol van beeldvormingstechnieken van het centraal zenuwstelsel in het aantonen van kleine structurele veranderingen in de hersenen en de daaraan ten grondslag liggende pathofysiologische processen bij NP-SLE werd onderzocht. We onderzochten in hoeverre de op hersenscans geziene veranderingen waren geassocieerd met onderliggende immunologische veranderingen bij SLE, andere SLE-gerelateerde risicofactoren of de bekende cardiovasculaire risicofactoren. Er werd geen associatie gevonden tussen inflammatoire MRI-afwijkingen en de verschillende auto-antilichamen. Ischemische afwijkingen op de MRI toonden een associatie met antifosfolipiden antilichamen, cumulatieve schade in (verschillende) organen door de SLE en het hebben van cardiovasculaire risicofactoren. Daarnaast werd onderzocht in hoeverre beeldvorming van de hersenen bijdraagt in het onderscheiden van verschillende NP-SLE subtypes. De techniek waarover het hier gaat is magnetic transfer imaging (MTI) waarbij gebruik gemaakt wordt van de kwantitatieve waarden: magnetic transfer ratio (MTR) en histogram peak height (HPH). De resultaten van het onderzoek toonden verlaagde MTR-HPH waarden in de witte stof van inflammatoire NP-SLE patiënten ten opzichte van de ischemische NP-SLE, SLE en de gezonde controlegroep. Deze resultaten suggereren een mogelijke rol van MTR-HPH als radiologische biomarker in het diagnostisch proces van NP-SLE. MTR-HPH kan in de toekomst gebruikt worden om de behandelingen te monitoren.
Microstructurele, cel-specifieke veranderingen in de hersenen van SLE patiënten mét en zónder voorgeschiedenis van NP-SLE werden ook onderzocht. Voor dit onderzoek gebruikten we een scanner met een extra hoge resolutie, een 7-tesla MRI scanner, om zo T1-gewogen beelden, diffusion tensor imaging (DTI) en single volume diffusion-weighted magnetic resonance spectroscopy (DW-MRS). We zagen hoe veranderingen op celniveau, voornamelijk veranderingen in de gliacellen (speciale hersencellen die ondersteunende functies hebben voor het hersenweefsel), significant correleerden met in het verleden doorgemaakte NP-SLE en SLE activiteit. We veronderstellen dat de veranderingen in diffusie eigenschappen van choline en creatine potentieel unieke biomarkers zijn voor het aantonen van reactivatie van gliacellen in reactie op inflammatie.

3. Verbeterd onderscheid tussen neuropsychiatrische symptomen wel/niet veroorzaakt door SLE: tot op heden is geen biomarker specifiek voor de diagnose NP-SLE. In de klinische praktijk is het moeilijk om neuropsychiatrische klachten bij SLE patiënten te duiden en op de juiste manier te behandelen. NP-SLE is dus een diagnosis per exclusionem, dit houdt in dat alle andere bekende oorzaken van de specifieke neuropsychiatrische klacht (b.v. bepaalde medicijnen) uitgesloten moeten worden voordat de diagnose NP-SLE gesteld kan worden. Ondanks de noodzaak van het correct diagnosticeren van NP-SLE, wat vooral van belang is in relatie tot de behandeling en prognose, is er weinig onderzoek gedaan in dit veld. Verschillende modellen om tot de diagnose NP-SLE te komen (attributiemodellen) zijn gepubliceerd, maar tot nu toe blijft de expert opinion van een multidisciplinair team de gouden standaard. De bijdrage van de herevaluatie van NP-SLE patiënten in het verklaren van NP klachten en de rol van het multidisciplinair team als huidige gouden standaard bij de diagnostiek van NP-SLE werden onderzocht. Het effect van de ingezette behandeling na 3-18 maanden kan in retrospect een ander licht schijnen op de diagnose. De herevaluatie helpt bij het vergroten van de diagnostische nauwkeurigheid bij NP-SLE. In retrospect gekeken werd minder vaak de diagnose inflammatoire NP-SLE gesteld dan bij eerste bezoek. Tot slot werd er onderzocht of onderliggende pathofysiologische processen van NP-SLE tot een verschil in uitkomsten leidt. De behandeling in NP-SLE wordt ingezet ofwel gericht tegen inflammatie (immunosuppressiva zoals corticosteroïden) ofwel tegen het voorkomen van ischemie (antistollingstherapie), of een combinatie van beide. We analyseerden de verandering in gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven bij het tweede bezoek aan het NP-SLE Zorgpad ten opzichte van het eerste bezoek. Dit werd gemeten met een gestandaardiseerde vragenlijst, de 36-item Short Form Health Survey (SF-36). Dit onderzoek toonde aan dat patiënten met NP klachten als gevolg van inflammatoire NP-SLE een grotere verbetering ondervonden in de kwaliteit van leven na behandeling dan patiënten met ischemische NP-SLE of ten gevolge van andere oorzaak dan SLE.  De belangrijkste voorspeller van de kwaliteit van leven was de ernst van de SLE ziekte activiteit op het moment van invullen. Deze resultaten geven indirect aan dat het starten van immunosuppressieve therapie zinvol is en ontsteking/inflammatie in de hersenen omkeerbaar is.

 

Leiden NP-SLE cohort

De studies die in dit proefschrift opgenomen zijn bevatten patiënten uit het Leiden NP-SLE cohort. Het Leids Universitair Medisch Centrum is een landelijk NP-SLE centrum waar patiënten vanuit andere ziekenhuizen naar verwezen worden als hun dokter de diagnose NP-SLE overweegt. Alle patiënten in dit cohort hebben dus SLE én neuropsychiatrische klachten. Iedere patiënt doorloopt een gestandaardiseerd programma, het NP-SLE Zorgpad. Het team van het NP-SLE Zorgpad is multidisciplinair en bestaat uit specialisten van verschillende afdelingen. Deze specialisten komen tweewekelijks bij elkaar om de rol van SLE bij de betreffende neuropsychiatrische klachten te duiden op basis van alle verkregen onderzoeksresultaten. Op basis van de kennis en expertise van al deze specialismen tezamen kan een goed onderbouwde (meest waarschijnlijke) diagnose gesteld worden en een daarbij passend behandelplan. 

Anniek van Roon winnaar
NVLE Award 2019

lees verder..

 

 

 

Like ons op Facebook
en blijf op de hoogte van
alle activiteiten van 
Stichting NVLE Fonds