Antiphospholipid syndrome – Exploring the etiology in pursuit of targeted treatment strategies

Valérie Jansen, Universiteit van Amsterdam
Promotiedatum: 4 maart 2026

Het doel van dit proefschrift was om meer inzicht te geven in de etiologie van het antifosfolipidensyndroom (APS) met het oog op het ontwikkelen van doelgerichte en effectievere behandelstrategieën.

Het eerste deel van dit proefschrift is gericht op de rol van het darmmicrobioom in het ontstaan van antifosfolipidensyndroom. We onderzochten de rol van het darmmicrobioom in patiënten met APS door de samenstelling van het darmmicrobioom en het darmmilieu in APS patiënten en controles te onderzoeken en onderzochten we het effect van een verstoring van het darmmicrobioom op de biochemische ziekteactiviteit in APS patiënten. In het tweede deel van dit proefschrift onderzoeken we de activering van de intrinsieke cascade in het bloedstollingssyteem bij APS patiënten en geven we een systematisch overzicht van de effectiviteit van laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) bij patiënten met obstetrisch APS en placenta gemedieerde zwangerschapscomplicaties.

Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van het onderzoek naar de associatie tussen het darmmicrobioom en veneuze en arteriële trombose, waaronder APS. Epidemiologisch onderzoek laat zien dat van het darmmicrobioom afgeleide metabolieten zoals trimethylamine N-oxide en fenylacetylglutamine in verband worden gebracht met ongunstige cardiovasculaire uitkomsten. In vitro veroorzaken beide metabolieten hyperreactiviteit van bloedplaatjes en toediening van deze metabolieten bij muizen leidt tot verhoogde tromboseneiging. Hoge trimethylamine-N-oxide waarden zijn niet geassocieerd met het optreden van recidief veneuze trombo-embolie, maar data over de associatie tussen het darmmicrobioom en veneuze trombo-embolie zijn schaars. Bij APS is er een darmbacterie gevonden die eiwitten met homologe sequenties aan auto-antigeen β2-glycoproteïne I tot expressie brengt. Interventiestudies bij muizen toonden aan dat orale toediening van deze bacterie resulteerde in toename van antifosfolipiden antilichaamtiters en trombose induceerde terwijl behandeling met orale vancomycine in hetzelfde muismodel de antilichaamtiters en trombotische morbiditeit verminderde. Dit suggereert dat het darmmicrobioom mogelijk kan bijdragen aan de ontwikkeling van het antifosfolipidensyndroom.

Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van ons onderzoek naar de samenstelling van het darmmicrobioom en het darmmilieu in APS patiënten en gezonde controles. Een verstoorde samenstelling van het darmmicrobioom zou kunnen leiden tot een ontstekingsreactie met als mogelijk gevolg afname van immuuntolerantie en de productie van autoantilichamen. We onderzochten de samenstelling van het darmmicrobioom en het darm micromileu gemeten met de ontstekingswaarde fecaal calprotectine en fecale korte keten vetzuren bij 15 APS patiënten en 16 controles. We vonden geen verschillen in alfa- of bètadiversiteit van het darmmicrobioom, fecaal calprotectine of fecale korte keten vetzuren, wat erop wijst dat de immunologische respons op het darmmicriobioom in APS wordt gemedieerd door andere factoren dan veranderde microbioom samenstelling of inflammatie.

In hoofdstuk 4 bestuderen we de rol van het darmmicrobioom bij patiënten met APS verder en onderzoeken we het effect van een op het darmmicrobioom gerichte interventie op biochemische ziekteactiviteit. In deze interventiestudie vonden we dat een 7-daagse kuur vancomycine per os, een antibioticum dat slecht wordt geabsorbeerd vanuit de darm en dus alleen lokaal effect heeft, de ziekteactiviteit veranderde na zeven dagen maar niet zes weken na behandeling. De ziekteactiviteit werd gemeten met een uitkomstmaat die werd samengesteld uit verschillende met APS geassocieerde biomarkers. De antifosfolipiden antistoftiters veranderde niet na de kuur vancomycine en het mechanisme waardoor het darmmicrobioom de ziekteactiviteit beïnvloedt, is nog niet opgehelderd. Deze bevindingen illustreren het therapeutische potentieel van het darmmicrobioom, maar benadrukken ook de noodzaak om het mechanisme waarmee het darmmicrobioom de ziekteactiviteit beïnvloedt op te helderen om zo de ontwikkeling van gerichte behandelingsopties mogelijk te maken.

In Hoofdstuk 5 onderzoeken we de activatie van de intrinsieke stollingscascade van het stollingssysteem in APS patiënten en gezonde controles. Eerder onderzoek heeft laten zien dat ‘neutrophil extracellular traps’ (NETs) een rol spelen in de pathogenese van APS. Deze NETs vormen een negatief geladen oppervlak dat de intrinsieke cascade kan activeren en mogelijk op die manier zou kunnen bijdragen aan het protrombotisch milieu in APS. Bovendien zou de verminderde effectiviteit van directe orale anticoagulantia vergeleken met vitamine K antagonisten bij APS kunnen samenhangen met verhoogde activatie van de intrinsieke stollingscascade. We onderzochten de activatie van factor XII, factor XI en factor IX in een cohort van APS patiënten met stabiele ziekte waarin zowel patiënten met obstetrisch als trombotisch APS werden geïncludeerd ten opzichte van gezonde controles. We vonden geen verschil in factor XII, factor XI en factor IX activatie tussen APS patiënten en gezonde controles. Ook tussen de subgroep van APS patiënten met trombotisch APS en obstetrisch APS vonden we geen verschil in factor XII en factor XI activatie. De resultaten wijzen uit dat APS patiënten met stabiele ziekte geen verhoogde activatie van de intrinsieke stollingscascade hebben. Of de intrinsieke stollingscascade in APS patiënten mogelijk wordt geactiveerd na het optreden van een additionele protrombotische factor – de zogenoemde “second hit” – is onbekend.

Hoofdstuk 6 beschrijft de resultaten van een systematische review over de effectiviteit van laagmoleculairgewicht heparine in het voorkómen van placenta gemedieerde zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met APS en eerdere placenta gemedieerde zwangerschapscomplicaties. De gegevens zijn zeer beperkt aangezien er slechts 53 vrouwen zijn gerandomiseerd in twee klinische trials en laten geen positief effect van laagmoleculairgewicht heparine zien.