Biologics in pediatric rheumatology: towards personalized medicine

Amara Nassar, Amsterdam UMC
Promotiedatum: 25 oktober 2024

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT 

Sinds de introductie van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen, de zogenaamde ‘biologics’, zijn de behandelopties binnen de kinderreumatologie toegenomen en is de uitkomst van kinderen met reumatische aandoeningen enorm verbeterd. In dit proefschrift worden de tumornecrosefactor-α (TNF-α)-remmers etanercept, adalimumab en infliximab en een B celremmer, rituximab, onderzocht. Ondanks de beschikbaarheid van verschillende middelen, zijn er toch veel kinderen die niet of niet volledig reageren op bepaalde middelen. Het vinden van de beste behandelstrategie kan soms een zoektocht zijn, mede omdat het niet bekend is welk middel het beste werkt voor de individuele patiënt of welke bijwerkingen er zullen optreden. Het doel van dit proefschrift, was om meer kennis te verwerven over het personaliseren van behandelingen met biologics voor kinderen met verschillende reumatische aandoeningen (onder andere jeugdreuma en SLE). Met optimale doseringsschema’s en meer kennis over het ontwikkelen van bepaalde bijwerkingen, kunnen we in de toekomst het therapeutische effect van biologics maximaliseren en tegelijkertijd de bijwerkingen minimaliseren middels ‘personalized medicine’. 

Deel I. Anti-TNF-geneesmiddelen bij jeugdreuma (JIA) 

Het eerste gedeelte van dit proefschrift gaat over de behandeling van kinderen met Juveniele idiopathische artritis (JIA). JIA is het meest voorkomende reumatologische ziektebeeld op de kinderleeftijd. Deze diagnose wordt gesteld als er sprake is van langdurige gewrichtsontsteking (> 6 weken) die ontstaan is voor het 16 levensjaar, zonder dat daar een andere verklaring voor is, zoals een infectie. Lange termijn complicaties van JIA zijn chronische pijn, fysieke beperkingen, gewrichtsschade en verlies van zicht door oogontstekingen (uveitis). De standaard behandeling bestaat uit een ontstekingsremmer (NSAID) en een klassiek anti-reumatisch middel (DMARD). Als dit onvoldoende effectief is, is in de meeste JIA subtypes de volgende stap een biologic. Er zijn 4 groepen biologics: TNF-α-remmers, interleukine-remmers, B celremmers en T celremmers. Voor JIA worden o.a. TNF-α-remmers, geneesmiddelen gericht tegen tumornecrosefactor-α (een stof die ontstekingsreacties in het lichaam stimuleert), veel gebruikt. In hoofdstuk 3 gaven we een overzicht van kinderen met JIA die werden behandeld in het Amsterdam UMC met anti-TNF-α geneesmiddelen, bij wie de geneesmiddelconcentraties in het bloed waren gemeten. We hebben beoordeeld of therapeutische drug monitoring (TDM) van invloed was op de behandelbeslissingen bij kinderen met JIA. TDM is een strategie om de dosering aan de individuele behoeften van de patiënt aan te passen op geleide van de geneesmiddelconcentraties. We concludeerden dat TDM bij anti-TNF-behandeling een waardevol hulpmiddel kan zijn bij het nemen van gepersonaliseerde behandelbeslissingen bij JIA en dat de variatie in anti-TNF-dalspiegels groter lijkt bij kinderen dan bij volwassenen. De volgende stap was het analyseren van farmacokinetische gegevens in deze patiëntenpopulatie om onze hypothese van klaringsverschillen tussen kinderen en volwassenen verder te onderzoeken. In hoofdstuk 4 en hoofdstuk 5 beschrijven we de ontwikkeling van deze modellen specifiek voor kinderen met JIA die anti-TNF-geneesmiddelen (infliximab, resp. adalimumab) gebruiken. Met behulp van deze modellen kan geëvalueerd worden of de klaring tussen kinderen en volwassenen verschilt. 

Deel II. Rituximab (RTX) bij kinderen met immuun gemedieerde ziekten 

In het tweede deel lag de focus op kinderen met systemische auto-immuunziekten die werden behandeld met Rituximab. RTX is een biologic uit de groep B celremmers. Dit geneesmiddel schakelt bepaalde witte bloedcellen (B cellen) tijdelijk uit (“B cel depletie”). Na JIA is systemische lupus erythematosus de meest voorkomende reumatische ziekte bij kinderen. Het is een ernstige, chronische systemische auto-immuunziekte, die ontstekingen in verschillende organen kan veroorzaken. Het ziektebeeld is vergelijkbaar met SLE die op de volwassen leeftijd begint, maar verloopt vaak ernstiger bij kinderen. In hoofdstuk 6 wordt een overzicht gegeven van de farmacokinetiek (PK) en de farmacodynamiek (PD) van RTX bij kinderen met verschillende systemische auto-immuunziekten. De relatie tussen de RTX-spiegels in het bloed, de aanwezigheid van RTX ADAs, B cel depletie en anafylactische reacties werd beschreven. In hoofdstuk 7 werden de PK-PD van RTX bestudeerd bij 52 kinderen met immuun-gemedieerde ziekten. Eerst analyseerden we de B cel depletie en de tijd tot re-populatie (herstel van aantal B cellen). Het meten van de depletie en re-populatie van B cellen kan nuttig zijn bij het maken van gepersonaliseerde behandelplannen, door de RTX-infusieschema’s hierop aan te passen. We rapporteerden ook de frequentie en ernst van infecties na RTX en bestudeerden de associatie met immunoglobulineniveaus na RTX. Hoofdstuk 8 is een retrospectieve cohortstudie die werd uitgevoerd bij 23 kinderen met B cel-gemedieerde auto-immuunziekten. De verdeling van de subsets (“subtypes”) van B cellen in het perifere bloed van deze kinderen werd beschreven vóór RTX-behandeling en na re-populatie van B cellen. Veranderingen in de samenstelling van de B cel subsets na behandeling met RTX zijn beschreven in onderzoeken met volwassenen, maar er is weinig bekend over veranderingen in de B cel subsets bij kinderen na behandeling met RTX. Wij vonden na RTX een verhoogd percentage naïeve B cellen en een verlaagd percentage ‘non-switched’ en ‘switched’ memory-B cellen, wat in theorie zou kunnen wijzen op een minder ontwikkeld immuunsysteem en dus een mogelijke verhoogde gevoeligheid voor infecties.