Monocyten en macrofagen bij lupus nefritis

Marc Hilhorst, nefroloog Amsterdam UMC
mede-aanvrager Michel Tsang-a-Sjoe, reumatoloog
Vierjarig onderzoek in het Amsterdam UMC, startdatum 01-05-2025

Deze studie onderzoekt het verschil tussen standaard behandeling (cellcept+prednisolon) met intensieve behandeling (cellcept+voclosporine+prednison) bij lupus nefritis (LN)

Doel en projectomschrijving

SLE is een autoimmuunziekte die alle organen kan beschadigen. SLE komt vaker voor bij vrouwen,vaker van Afrikaanse en/of Aziatische afkomst. Door de multi-ethnische bevolking in Amsterdam, zijn er relatief veel SLE patiënten in het Amsterdam UMC. Nierbetrokkenheid –lupus nefritis (LN)–ontstaat bij +/-60% van de patiënten met SLE. Bij 30% van de LN patiënten leidt hun nierschade tot dialyse afhankelijkheid. De behandeling bestaat uit afweerremmende middelen waaronder prednison maar de effectiviteit van de huidige behandeling is teleurstellend: de helft van de patiënten heeft na een jaar behandeling geen rustige ziekte. Het risico van dialyse afhankelijkheid heeft grote gevolgen voor de kwaliteit van leven. Hoe lupus nierschade veroorzaakt, is nog onduidelijk maar afweercellen, waaronder macrofagen, spelen daarin een centrale rol.

Hypothese

Intensievere behandeling aan het begin van LN leidt tot minder weefselschade zoals gezien in het herhaalnierbiopt na 3 maanden en leidt na 2 jaar tijd tot minder nierfalen en een hogere kwaliteit van leven. Macrofagen, een bepaald type afweercel, dragen bij aan de nierschade en moeten dienen als therapeutisch doelwit.

Onderzoeksvragen

(1) leidt intensievere afweerremmende medicatie aan het begin van LN tot minder nierschade in het nierbiopt op 3 maanden en tot betere nierfunctie 2 jaar later?
(2) is er een verschil in hoeveelheid en type macrofagen in het nierweefsel tussen de twee behandelgroepen?
(3) is er een verschil in witte bloedcellen tussen lupus patiënten met nierbetrokkenheid en zonder nierbetrokkenheid? Is er een verschil tussen lupus patiënten en gezonde controles?
(4) is er een specifiek eiwit of peptide uit het bloed of uit de urine verhoogd en gerelateerd aan ziekteactiviteit en/of nierschade in het nierbiopt zodat een nierbiopt in de toekomst niet meer nodig is?

Patiënten en methoden

Groep 1: 15 LN patiënten met intensievere behandeling (arm 1; cellcept, voclosporine, prednison)
Groep 2: 15 LN patiënten met de standaard behandeling (arm 2; cellcept, prednison)
Groep 3: 15 SLE patiënten zonder nierbetrokkenheid
Groep 4: 10 gezonde controles
Groep 1 en 2 krijgen een nierbiopt ter diagnose en 3 maanden na de behandeling (zie tabel sectie 5).
Individuele afweercellen uit het nierbiopt worden op een speciale chip geladen zodat van elke afzonderlijke cel stoffen gemeten worden die door de cel gemaakt worden (welke genen staan ‘aan’). Zo kijken we in detail welke afweercellen er precies in de nieren van lupuspatiënten zitten. De resultaten uit het nierbiopt vergelijken we tussen groep 1 en 2. Afweercellen uit het bloed worden vergeleken tussen alle groepen.

Deze studie zal leiden tot een grotere gedetailleerde kennis over de exacte nierschade bij LN en welke behandelmogelijkheden we kunnen onderzoeken. Dit geeft naast LN ook informatie over de manieren waarop afweercellen zich gedragen in de nier. Die informatie komt mogelijk van pas bij andere nierziekten zoals IgA nefropathie, ANCA vasculitis en nefrotisch syndroom waar het afweersysteem een grote rol speelt. De resultaten van deze studie zullen online beschikbaar komen zodat andere onderzoeksgroepen er inzicht in hebben en verder kunnen bouwen.

De belangrijkste samenwerking voor dit project is die tussen verschillende afdelingen van het Amsterdam UMC, met name tussen nefrologie, pathologie, biochemie, biostatistiek en reumatologie, waar veel patiënten gezien worden voordat ze nierschade ontwikkelen van SLE. Zonder die samenwerking is dit project niet te verwezenlijken en de bestaande samenwerking zal door dit project nog sterker worden. Uiteindelijk hoop ik met de resultaten uit dit project samen te kunnen werken met internationale groepen op het gebied van afweercellen. De data die voortkomen uit deze studie zullen blijven bestaan en inzichtelijk blijven via een anonieme online database.
Ten slotte zal ik met veel nefrologen in de regio verwijzingen van patiënten met LN bespreken voor deelname aan deze studie.

Voorkomen van dialyse is essentieel voor behoud van fysieke en mentale kwaliteit van leven. LN patiënten hebben een verminderde kwaliteit van leven door noodzaak van medicatie, veel ziekenhuisbezoeken en lichamelijke en psychische klachten. De gemiddelde levensduur van patiënten met LN is lager dan de algehele bevolking. De meeste patiënten met LN zijn vrouwen van vruchtbare leeftijd. Hun kinderwens is soms niet haalbaar omdat de ziekte en/of de medicijnen ze onvruchtbaar
maakt.
Met intensievere therapie is eerder aangetoond dat LN rustiger wordt, maar het is nog onduidelijk waarom dat zo is. De kwaliteit van leven zal in deze studie onderzocht worden middels de LupusPRO vragenlijst die elke 3 maanden afgenomen zal worden bij patiënten. De verwachting is dat intensievere behandeling leidt tot meer zelfredzaamheid en een betere participatie aan de samenleving. Verder is het nog onduidelijk welke behandeling voor welke patiënt het meest geschikt
is, deze studie zal daar meer inzicht in geven vanwege de grote hoeveelheid informatie uit de nierbiopten, bloed en urine. Op die manier werken we toe naar ‘patient tailored medicine’ ofwel zorg op maat.

Innovativiteit

Het innovatieve aan deze studie is dat er nog niet gekeken is naar hoe LN reageert op een intensieve vroege behandeling op weefselniveau met een nierbiopt; specifiek met een focus op macrofagen. Het medicijn voclosporine is nieuw voor de behandeling van LN en wordt binnenkort beschikbaar gesteld op de markt. Er zijn oude studies die aantonen dat de groep medicijnen waar voclosporine toe behoort, direct effect heeft op macrofagen. De technieken die we gebruiken om de nier op cellulair niveau te analyseren worden pas enkele jaren toegepast.

Het project is creatief omdat we met behulp van deze extreem gedetailleerde analyses van nierschade (in de tijd) een brug slaan naar de metingen van biomarkers in bloed, urine en de PROM (LupusPRO) uitkomsten en deze in verband brengen met een verschillende behandeling. Er wordt al jaren gezocht naar biomarkers maar deze zijn nog nooit in verband gebracht met de resultaten van de nieuwste technieken van single cell RNA sequencing. Doordat we naar de directe relatie tussen de bevindingen in het nierbiopt en de markers in bloed en urine kijken, hopen we met onze resultaten in de toekomst nierschade te kunnen meten zonder dat een nierbiopt verricht hoeft te worden.

Informatie, begeleiding en communicatie

Informatie over deze studie zal online worden geplaatst via Amsterdam UMC, NVLE en de NVN websites, indien toegestaan. Patiënten ontvangen van hun behandelend arts informatie en krijgen een patiëntinformatie folder (deze wordt opgesteld met de genoemde patiëntexperts en bereidwilligepatiënten van de poli). Nefrologen in de regio zullen op de hoogte worden gesteld van deze studie.
Patiënten worden regelmatig gezien door hun behandelend arts en de studiearts. Resultaten van nierbiopten worden direct gecommuniceerd met de patiënt omdat dit ook van invloed is op de prognose van de patiënt (mate van nierschade). De resultaten inclusief single cell gegevens van nierbiopten, biomarker gegevens uit bloed en urine, en LupusPRO uitkomsten zullen tijdens een poligesprek met de patiënt besproken worden en indien gewenst op papier als pakket meegegeven worden. De betekenis van de resultaten zal toegelicht worden.

De resultaten worden beschikbaar gesteld op een website die we zelf opstellen en openbaar toegankelijk is. Andere onderzoekers kunnen deze data dus anoniem inzien. Alle resultaten zullen gepubliceerd worden in vakbladen en worden verspreid via congressen, social media en indien van toepassing via de bredere media. De gegevens worden anoniem aangeboden aan de NVLE, NVN en de Nierstichting.