The road towards reducing damage in childhood SLE: from clinics to blood vessels

Sandy Bergkamp, Universiteit van Amsterdam
Promotiedatum: 2 oktober 2026

Nederlandse samenvatting

Dit proefschrift richt zich op childhood-onset systemische lupus erythematosus (cSLE), een zeldzame systemische auto-immuunziekte die ontstaat vóór de leeftijd van 18 jaar. Hoewel de behandeling van SLE de afgelopen jaren is verbeterd, blijft verdere optimalisatie noodzakelijk om onomkeerbare orgaanschade op de lange termijn te voorkomen. Met name het minimaliseren van corticosteroïden en het tijdig inzetten van biologics spelen hierbij een belangrijke rol. Het is echter nog onduidelijk welke patiënten het meest profiteren van een vroege, intensieve behandeling.

Het doel van dit proefschrift was het identificeren van parameters die de ernst van cSLE kunnen weerspiegelen of voorspellen. Dergelijke parameters kunnen bijdragen aan een betere risicostratificatie en uiteindelijk aan meer gepersonaliseerde behandelstrategieën. Hierbij stonden drie onderwerpen centraal: nagelriemcapillaroscopie, ziekte-geassocieerde serummarkers en het treat-to-target (T2T)-principe.

Deel I – Nagelriemcapillaroscopie

In hoofdstuk 2 werd onderzocht hoe betrouwbaar verschillende typen capillaire bloedingen op nagelriemcapillaroscopie kunnen worden beoordeeld. Vijf onafhankelijke beoordelaars analyseerden de beelden, waarbij zowel de kwalitatieve als kwantitatieve beoordeling een goede inter- en intrabeoordelaarsbetrouwbaarheid liet zien. Vooral de combinatie van punctaat- en perivasculaire bloedingen bleek goed reproduceerbaar. Deze resultaten ondersteunen het gebruik van capillaroscopie als betrouwbare onderzoeksmethode bij cSLE.

Hoofdstuk 3 beschrijft een longitudinale studie bij 53 kinderen met cSLE. De meeste patiënten behielden gedurende de follow-up hetzelfde capillaroscopiepatroon. Een sclerodermiepatroon werd gezien bij ongeveer één op de vijf patiënten en bleek geassocieerd met anti-RNP-antilichamen. Hoewel geen relatie werd gevonden met ziekteactiviteit, ontwikkelde meer dan de helft van deze patiënten binnen vijf jaar orgaanschade. Dit suggereert dat een sclerodermiepatroon een marker kan zijn voor een verhoogd risico op schade.

In hoofdstuk 4 werd de invloed van etnische achtergrond en huidskleur op de capillaire dichtheid onderzocht bij 145 gezonde kinderen. Kinderen met een donkerdere huidpigmentatie of Afrikaanse/ Afro-Caribische of Noord-Afrikaanse/Midden-Oosterse afkomst hadden een lagere capillaire dichtheid dan kinderen met een lichte huid. Daarnaast hadden beide pinken een lagere capillaire dichtheid dan de overige vingers. Leeftijd bleek geen invloed te hebben. Deze bevindingen zijn belangrijk voor de juiste interpretatie van capillaroscopie bij kinderen.

Deel II – Ziekte-geassocieerde serummarkers

Patiënten met cSLE hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties. Daarom richtte het tweede deel van dit proefschrift zich op serummarkers die endotheelactivatie en -dysfunctie weerspiegelen.

In hoofdstuk 5 werd een systematische literatuurreview en meta-analyse uitgevoerd van 123 studies. Verschillende markers, waaronder VEGF, VCAM-1, ICAM-1, pentraxine-3, thrombomoduline, CXCL10 en CCL2, bleken geassocieerd met ziekteactiviteit. Slechts een klein deel van de beschikbare studies betrof cSLE, wat de behoefte aan specifiek pediatrisch onderzoek onderstreept.

In hoofdstuk 6 werden vijftien geselecteerde serummarkers en lipiden bepaald bij 47 cSLE-patiënten en gezonde controles. Bij diagnose waren meerdere endotheel-geassocieerde markers verhoogd. Hoewel veel markers tijdens behandeling normaliseerden, bleef bij een deel van de patiënten een aantal markers verhoogd ondanks een lage klinische ziekteactiviteit. Dit suggereert dat endotheelactivatie kan persisteren, ook wanneer de ziekte klinisch onder controle lijkt. Deze aanhoudende vasculaire dysregulatie kan mogelijk bijdragen aan cardiovasculaire schade op de lange termijn.

Deel III – Treat-to-target en cLLDAS

Het laatste deel van dit proefschrift richt zich op behandelstrategieën. Bij een treat-to-target (T2T)benadering wordt de behandeling aangepast totdat een vooraf vastgesteld behandeldoel is bereikt. Voor SLE zijn remissie of een lage ziekteactiviteit belangrijke behandeldoelen.

Omdat volledige remissie niet altijd haalbaar is, werd voor volwassenen de Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) ontwikkeld. Voor kinderen is hiervoor de aangepaste childhood Lupus Low Disease Activity State (cLLDAS) geïntroduceerd, waarin onder andere rekening wordt gehouden met lichaamsgewicht bij corticosteroïdgebruik.

In hoofdstuk 7 werd deze nieuwe cLLDAS-definitie voor het eerst gevalideerd in een longitudinaal cohort van 50 cSLE-patiënten. Gemiddeld bereikten patiënten cLLDAS na negen maanden. Slechts 58% wist deze lage ziekteactiviteit gedurende minstens de helft van de follow-up te behouden. Orgaanschade trad op bij ruim een derde van de patiënten, vaak al in het eerste jaar na diagnose. Afrikaanse/Afro-Caribische afkomst en neuropsychiatrische betrokkenheid waren belangrijke risicofactoren voor schade. De studie laat zien dat snellere afbouw van corticosteroïden en het vroeg inzetten van steroïd-sparende therapieën waarschijnlijk bijdragen aan het voorkomen van blijvende schade.

Conclusie

Dit proefschrift laat zien dat verschillende klinische en biologische kenmerken kunnen bijdragen aan een betere risicostratificatie van kinderen met cSLE. Nagelriemcapillaroscopie, ziekte-geassocieerde serummarkers en de cLLDAS bieden waardevolle informatie over ziektebeloop, vasculaire betrokkenheid en het risico op orgaanschade. Deze bevindingen vormen een belangrijke stap richting meer gepersonaliseerde behandeling van cSLE, waarbij vroege identificatie van hoogrisicopatiënten kan bijdragen aan het verminderen van langetermijnschade en het verbeteren van de prognose.