Zwangerschapsuitkomsten bij systemische auto-immuunziekten

Juan Fierro, Rijksuniversiteit Groningen
Promotiedatum: 2 juli 2025

Nederlandse samenvatting

Bij patiënten met systemische auto-immuunziekten valt het immuunsysteem gezonde cellen in het lichaam aan, wat leidt tot een breed scala aan symptomen, variërend van vermoeidheid tot levensbedreigende orgaanschade. Klinische manifestaties kunnen in elk orgaansysteem optreden, waaronder constitutionele, mucocutane, musculoskeletale of orgaanspecifieke manifestaties. Vrouwen met systemische auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematodes (SLE), primaire ziekte van Sjögren of antifosfolipiden syndroom (APS), hebben een verhoogd risico op ongunstige zwangerschapsuitkomsten, zoals miskramen, door zwangerschap geïnduceerde hypertensie, pre-eclampsie, vroeggeboorte, foetale groeirestrictie en een te laag geboortegewicht voor de zwangerschapsduur. Hoewel recente vooruitgang ons begrip van de etiologie van ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij deze patiënten heeft verbeterd, zijn de risicofactoren en pathologische immunologische veranderingen nog niet uitgebreid onderzocht.

Het algemene doel van dit proefschrift was het identificeren van preconceptuele risicofactoren en immunologische disbalansen tijdens de zwangerschap bij vrouwen met systemische auto-immuunziekten en het bepalen van hun associatie met ongunstige zwangerschapsuitkomsten. De verwachting was dat vrouwen met systemische auto-immuunziekten een veranderd immunologisch profiel hebben, waarbij de balans verschuift naar een pro-inflammatoire in plaats van een tolerogene toestand tijdens de zwangerschap. Dit resulteert mogelijk in placentaire schade, orgaaninsufficiëntie, foetale groeibeperking en dus in een ongunstige zwangerschapsuitkomst.

Deel I: Preconceptuele risicofactoren voor ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij systemische auto-immuunziekten

In het eerste deel van dit proefschrift werden preconceptuele factoren onderzocht die geassocieerd zijn met ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij patiënten met systemische auto-immuunziekten. Het beoordelen van preconceptuele risicofactoren is essentieel om de patienten te begeleiden en de zwangerschapsuitkomsten te
verbeteren.

In Hoofdstuk 2 werd een retrospectieve cohortstudie beschreven waarin zwangerschappen van patiënten met SLE en primaire ziekte van Sjögren werden onderzocht. In totaal werden 48 zwangerschappen bij SLE-patiënten en 21 bij primaire ziekte van Sjögren-patiënten geïncludeerd. Opvallend was dat er sprake was van een breed scala aan ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij deze patiënten, waarbij vroeggeboorte (19%) de meest voorkomende ongunstige zwangerschapsuitkomsten was bij SLE en miskramen (14%) bij primaire ziekte van Sjögren. Andere ongunstige zwangerschapsuitkomsten, zoals foetale groeirestrictie, voortijdig breken van de vliezen, pre-eclampsie, postpartumbloeding en neonatale ziekenhuisopname, kwamen ook meer voor. Wat betreft risicofactoren werden er geen klinische of laboratoriumparameters geassocieerd met ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij SLE-patiënten, terwijl BMI, pariteit en concentraties van complement 4 (C4) geassocieerd waren met ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij primaire ziekte van Sjögren-patiënten.

Om preconceptuele risicofactoren voor ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij SLE-patiënten verder te verkennen, werd in Hoofdstuk 3 een systematische literatuur review en een meta-analyse uitgevoerd met alle beschikbare internationale gegevens. Literatuurselectie, data-extractie en biasbeoordeling (met de Quality in
Prognostic Studies-QUIPS tool) werden uitgevoerd door twee onafhankelijke onderzoekers. Gecombineerde univariate odds ratio’s (OR) werden berekend met een random-effects model, en heterogeniteit werd beoordeeld met I2-statistieken en predictie-intervallen. In totaal werden 74 studies opgenomen in de meta-analyse en werden
diverse preconceptuele risicofactoren geïdentificeerd bij SLE-patiënten. Doorgemaakte lupus nefritis was geassocieerd met een verminderde kans op een levend geboren kind (OR 0,62 [95% betrouwbaarheidsinterval 0,47-0,81], I2=0%), en verhoogde risico’s op vroeggeboorte (OR 2,00 [1,55-2,57], I2=17%) en pre-eclampsie (OR 3,11
[2,35-4,12], I2=0%). Chronische hypertensie was geassocieerd met een verhoogd risico op opvlamming van de ziekte (OR 2,50 [1,74-3,58], I2=0%), vroeggeboorte (OR 2,65 [1,87-3,77], I2=0%) en pre-eclampsie (OR 5,86 [3,41-10,06], I2=33%).

Deel II: Immunologische disbalansen tijdens de zwangerschap bij systemische auto-immuunziekten

In het tweede deel van dit proefschrift werden immunologische disbalansen tijdens de zwangerschap bij patiënten met systemische auto-immuunziekten onderzocht. In Hoofdstuk 5 werd een retrospectieve studie beschreven waarin verschillende soorten afweercellen en interferon (IFN)-expressie in placenta’s van patiënten met SLE, primaire ziekte van Sjögren, APS en gezonde controles werden vergeleken. Immunohistochemie werd uitgevoerd voor Myxovirus resistance protein 1 (MxA), CD3, CD20, CD56, CD68, CD123 en Foxp3 in placenta’s. De resultaten toonden aan dat patiënten met systemische auto-immuunziekten een verhoogd aantal macrofagen (CD68+) in de decidua en villi hadden vergeleken met gezonde controles, zonder significante verschillen in T-cellen (CD3+), B-cellen (CD20+), NK-cellen (CD56+) en regulatoire T-cellen (Foxp3+). Daarnaast hadden patiënten met SLE en primaire ziekte van Sjögren verhoogde MxA-waarden, een goede maat voor verhoogde interferon expressie,
in de villi, maar niet in de decidua. Dit suggereert dat een door het aangeboren immuunsysteem gedreven pro-inflammatoire omgeving mogelijk bijdraagt aan placentaire disfunctie.

Om deze immunologische disbalansen verder te onderzoeken werd in 2021 de Pregnancy Outcomes in Autoimmune Diseases (POAD)-studie opgezet in het Universitair Medisch Centrum Groningen, zoals beschreven in Hoofdstuk 6. Dit is een longitudinale follow-upstudie waarin zwangere vrouwen met SLE, primaire ziekte van Sjögren en APS worden gevolgd van preconceptie tot postpartum. Daarnaast worden patiënten met reumatoïde artritis en gezonde zwangerschappen als controlegroep geïncludeerd. Dit onderzoek loopt nog.

Deel III: Nieuwe inzichten in het antifosfolipidensyndroom

In het laatste deel van dit proefschrift werden nieuwe inzichten in de pathofysiologie en behandeling van APS-gerelateerde zwangerschapscomplicaties besproken. In Hoofdstuk 7 werd de rol van β2-glycoproteïne 1 (β2GP1) in de pathogenese van APS-gerelateerde zwangerschapsmorbiditeit beschreven. In Hoofdstuk 8 werd het
immunomodulerende effect van hydroxychloroquine en chloroquine in APS en andere ziekten besproken, en werd gesuggereerd dat deze middelen mogelijk een waardevolle toevoeging zijn aan de behandeling ter voorkoming van zwangerschapscomplicaties bij APS.

Samenvattend identificeerde dit proefschrift meerdere preconceptuele risicofactoren die geassocieerd zijn met ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij patiënten met systemische auto-immuunziekten. Daarnaast werden verschillende immunologische disbalansen geïdentificeerd als mogelijke factoren die bijdragen aan placentaire.