DECODING THE MOLECULAR REGULATION OF ANTIGEN PRESENTING CELLS IN SJOGREN’S SYNDROME

Ana Pinheiro Lopes, UMC Utrecht
Promotiedatum: 01-11-2022

Samenvatting

Patiënten met het syndroom van Sjögren hebben behoefte aan betere opties voor de behandeling van hun slopende ziekte. Het immuunsysteem, dat functioneert om het lichaam te beschermen tegen infectie, ziekte en ziekteontwikkeling, overreageert bij het syndroom van Sjögren om onbekende redenen en valt het het eigen lichaam van de patiënt aan en dringt de speeksel-en traanklieren binnen. Door de kennis van de belangrijkste processen en factoren die bij deze ziekte betrokken zijn te verbeteren, zijn we van mening dat patiënten een grotere kans hebben op een optimale behandeling.

In dit proefschrift wilden we nieuwe sleutelprocessen identificeren en onderzoeken die ten grondslag liggen aan de overijverige activering van het immuunsysteem die wordt waargenomen bij patiënten met het syndroom van Sjögren en niet-sicca van Sjögren. Onze studies waren voornamelijk gericht op een zeldzame immuuncelpopulatie (type 2 conventionele dendritische cellen), die niet vaak worden bestudeerd, maar die belangrijke aanjagers zijn van activering van het immuunsysteem.

We hebben deze cellen geïsoleerd uit het bloed van patiënten en hun functie op meerdere niveaus onderzocht. Onze resultaten toonden aan dat deze cellen veranderd zijn bij patiënten van Sjögren, maar ook in mindere mate bij niet-siccapatiënten van Sjögren. We identificeerden de veranderde processen van deze cellen en de mediatoren die kunnen bijdragen aan het handhaven van de activering van het immuunsysteem bij het syndroom van Sjögren.

We hebben ook een andere populatie immuuncellen (monocyten) bestudeerd die ook is veranderd en hervormd door factoren die aanwezig zijn in het bloed van patiënten van Sjögren. We hebben ten minste twee mechanismen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor deze veranderingen, en vervolgens hun bijdrage aan de ontstekingsprocessen bij het syndroom van Sjögren.

Onze resultaten, voor de eerste keer zijn het moleculaire profiel van type 2 conventionele dendritische cellen en monocyten gedetailleerd en hoe ze betrokken zijn bij het syndroom van Sjögren. Bovendien bevestigt ons onderzoek dat de mechanismen achter de ziekte van Sjögren heterogeen zijn en verschillen tussen patiënten, wat de noodzaak van een betere patiëntkarakterisering benadrukt.

LIST OF PUBLICATIONS IN THETHESIS

1.Lopes AP, Bekker CPJ, Hillen MR, Wichers CGK, Hinrichs AC, Blokland SLM, Pandit A, Kruize AA, Rossato M, Radstake TRDJ, van Roon JAG. Long non-coding RNA HCP5 is a key regulator of cDC2s function: implications for Sjögren’s Syndrome. submitted

2.Lopes AP, Hillen MR, Hinrichs AC, Blokland SLM, Bekker CPJ, Pandit A, Kruize AA, Radstake TRDJ, van Roon JAG. Deciphering the role of cDC2s in Sjogren’s Syndrome: transcriptomic profiles links altered antigen processes with IFN-signature and autoimmunity. Ann Rheum Dis. 2022. DOI: 10.1136/ard-2022-222728

3.Lopes AP, Bekker CPJ, Hillen MR, Blokland SLM, Hinrichs AC, Pandit A, Kruize AA, Radstake TRDJ, van Roon JAG. The Transcriptomic Profile of Monocytes from Patients With Sjögren’s Syndrome Is Associated With Inflammatory Parameters and Is Mimicked by Circulating Mediators.Front Immunol. 2021. DOI: 10.3389/fimmu.2021.701656

4.Lopes AP, van Roon JAG, Blokland SLM, Wang M, Chouri E, Hartgring SAY, van der Wurff-Jacobs KMG, Kruize AA, Burgering BMT, Rossato M, Radstake TRDJ, Hillen MR. Microrna-130a contributes to type-2 classical DC-activation in Sjögren’s Syndrome by targeting Mitogen-and Stress-activated protein Kinase-1. Front Immunol. 2019. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01335

5.Lopes AP, Hillen MR, Chouri E, Blokland SLM, Bekker CPJ, Kruize AA, Rossato M, van Roon JAG, Radstake TRDJ. Circulating small non-coding RNAs reflect IFN status and B cell hyperactivity in patients with primary Sjögren’s syndrome. PLoS One. 2018. DOI: 10.1371/journal.pone.0193157

Deze resultaten brengen ons een stap dichterbij om te begrijpen hoe het immuunsysteem is veranderd bij patiënten met het syndroom van Sjögren en geven ons nieuwe aanwijzingen voor toekomstig medicijnontwerp. Hoewel er meer onderzoek nodig is om hun klinische voordeel te bevestigen, laten we zien dat een adequate karakterisering van de patiënt essentieel is en uiteindelijk zal bijdragen aan effectieve gepersonaliseerde geneeskunde.LIST OF PUBLICATIONSIN THETHESIS1.Lopes AP, Bekker CPJ, Hillen MR, Wichers CGK, Hinrichs AC, Blokland SLM, Pandit A, Kruize AA, Rossato M, Radstake TRDJ, van Roon JAG. Long non-coding RNA HCP5 is a key regulator of cDC2s function: implications for Sjögren’s Syndrome. submitted2.Lopes AP, Hillen MR, Hinrichs AC, Blokland SLM, Bekker CPJ, Pandit A, Kruize AA, Radstake TRDJ, van Roon JAG. Deciphering the role of cDC2s in Sjogren’s Syndrome: transcriptomic profiles links altered antigen processes with IFN-signature and autoimmunity. Ann Rheum Dis. 2022. DOI: 10.1136/ard-2022-2227283.Lopes AP, Bekker CPJ, Hillen MR, Blokland SLM, Hinrichs AC, Pandit A, Kruize AA, Radstake TRDJ, van Roon JAG. The Transcriptomic Profile of Monocytes from Patients With Sjögren’s Syndrome Is Associated With Inflammatory Parameters and Is Mimicked by Circulating Mediators.Front Immunol. 2021. DOI: 10.3389/fimmu.2021.7016564.Lopes AP, van Roon JAG, Blokland SLM, Wang M, Chouri E, Hartgring SAY, van der Wurff-Jacobs KMG, Kruize AA, Burgering BMT, Rossato M, Radstake TRDJ, Hillen MR. Microrna-130a contributes to type-2 classical DC-activation in Sjögren’s Syndrome by targeting Mitogen-and Stress-activated protein Kinase-1. Front Immunol. 2019. DOI: 10.3389/fimmu.2019.013355.Lopes AP, Hillen MR, Chouri E, Blokland SLM, Bekker CPJ, Kruize AA, Rossato M, van Roon JAG, Radstake TRDJ. Circulating small non-coding RNAs reflect IFN status and B cell hyperactivity in patients with primary Sjögren’s syndrome. PLoS One. 2018. DOI: 10.1371/journal.pone.0193157