Early disease processes in systemic sclerosis

Yehya Amr Sayed Mohammed, UMC Groningen
Promotiedatum: 10 juni 2024

Nederlandse samenvatting 

Systemische sclerose (SSc) is een complexe ziekte die veel problemen in het lichaam veroorzaakt, zoals problemen met de bloedvaten, het afweersysteem, ontstekingen en uiteindelijk verlittekening en verharding van de huid en organen. Omdat de ziekte zich verschillend presenteert bij patienten is het moeilijk om specifieke medicijnen en testen te ontwerpen. Dit komt ook doordat we nog niet precies weten hoe de ziekte ontstaat. Dit proefschrift richt zich daarom op het begrijpen van de vroege stadia van SSc en de belangrijkste doodsoorzaak in de latere stadia – longafwijkingen.  

Een belangrijk aspect van dit onderzoek is het bestuderen van bepaalde afweercellen in het lichaam, genaamd monocyten en macrofagen, die betrokken zijn bij het ontstaan en de voortgang van SSc. In hoofdstuk 2 wordt een literatuur samenvatting gegeven van deze belangrijke afweercellen. Door hun samenspel met andere afweercellen, zoals fibroblasten die tot verlittekening en vervolgens verharding van weefsel kunnen zorgen, zijn monocyten en macrofagen een interessant doelwit voor behandelingen tegen SSc. In dit hoofdstuk worden verder de resultaten van de nieuwste onderzoeken naar specifieke therapieën gericht tegen monocyten/macrofagen voor SSc patienten met en zonder longafwijkingen besproken. Op basis van de huidige onderzoeken worden er een aantal veelbelovende therapieën gericht tegen monocyten/macrofagen voorgesteld. 

In Hoofdstuk 3 wordt dieper ingegaan op een vroeg symptoom van Systemische Sclerose (SSc), het fenomeen van Raynaud, en hoe het mogelijk door oxidatieve stress een rol speelt bij de beginfase van SSc. Het onderzoek laat zien dat bij SSc-patiënten een verhoogde productie van het zogenaamde HMGB1 optreedt, wat leidt tot ontstekingsreacties en de afgifte van het ontstekingseiwit IP10. Dit proces wordt deels gereguleerd via een specifieke cel receptor genaamd RAGE. De resultaten suggereren dat therapeutische behandelingen, die zich richten op de HMGB1-RAGE-IP10-as mogelijk gunstig zijn voor SSc-patiënten. 

Complicaties van de longen kunnen drastische gevolgen hebben voor patiënten met SSc, en vroege opsporing is van belang voor een betere overleving. In Hoofdstuk 4 onderzochten we of een bepaalde bloed biomarker genaamd sRAGE kan helpen bij het identificeren van SSc-patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van hoge bloeddruk in de longvaten (PAH) of van patienten met longfibrose (ILD). Bij patienten, die SSc-PAH ontwikkelden werden hogere waardes van sRAGE gemeten, terwijl dit bij patienten met SSc-ILD lager was. HMGB1-spiegels bleven onveranderd in alle groepen. Statistische analyse liet zien dat SSc-patiënten, die nog geen longbetrokkenheid hadden maar wel hogere sRAGE-waarden een groter risico liepen op het ontwikkelen van SSc-PAH en op overlijden. Deze bevindingen kunnen zorgprofessionals helpen om deze patiëntengroep beter te vervolgen en indien nodig sneller met behandeling te beginnen. 

n hoofdstuk 5 voerden we vier complementaire studies uit om het belang van het eiwit C-X-C-motief chemokine-ligand 10 (CXCL10/IP10) op het ontstaan van SSc-ILD aan te tonen. Dit eiwit is een onderdeel van de interferon (IFN) route, een route waartegen nu medicijnen ontwikkeld zijn.  We ontdekten dat SSc-ILD-patiënten hogere CXCL10-spiegels hadden in vergelijking met SSc-patiënten zonder ILD en gezonde controles. Bovendien vertoonden SSc-ILD-patiënten hogere CXCL10-spiegels in bronchoalveolaire lavage (BAL) spoelingen. We zagen dat CXCL10 hoger was in ontstoken longweefsel van SSc-ILD patiënten, wat suggereert CXCL-10 potentieel voorspellend is voor het ontwikkelen van SSc-ILD. Verder werd het remmen van de IFN -route in een vroeg stadium van de ziekte onderzocht en het bleek dat dit gunstige effecten kan hebben op het vertragen van longfibrose.  

Het begrijpen van vroege processen van longfibrose en progressie is essentieel voor de behandeling van patiënten met SSc-ILD. Hoofdstuk 6 richt zich op het onderzoeken van longweefsel op moleculair niveau om inzicht te krijgen in het ontstaan van deze aandoening. Deze studie maakte gebruik van longweefsel van getransplanteerde patiënten met SSc-ILD. Er werd gekeken naar meerdere genen betrokken bij verlittekening. Hiermee werd 24 genen gevonden met hogere expressie in het SSc-ILD longweefsel. Twee van deze genen, CDKN2C en PELI1, vertoonden sterke afwijkingen, waarbij de expressie van CDKN2C toenam en die van PELI1 afnam in progressieve fibrose. Een antilichaam tegen CDKN2C werd gebruikt om dit eiwit aan te kleuren op de longsecties gebruikt in de studie. Er werd aangetoond dat het CDKN2C eiwit sterker aanwezig was bij longweefsel met fibrose dan in weefsel met ontsteking. CDKN2A, een eiwit kenmerkend voor veroudering, toonde overeenkomsten met CDKN2C aankleuring. We concludeerden derhalve dat verouderings (senescence) processen mogelijk een rol spelen bij ontstaan van fibrose in SSc-ILD. Derhalve, kan het (vroeg) remmen van senescent cellen een potentiële rol spelen in het verminderen van longfibrose. 

Het lijkt erop dat ontstekingsprocessen dominant zijn tijdens de vroege ziekteprocessen en dat die gereguleerd worden door de HMGB1-RAGE-IP10 (CXCL10)-as. De rol van ontstekingsprocessen bij SSc-ILD werd aangetoond waarbij IP10 (CXCL10) werd geïntroduceerd als een veelbelovende biomarker voor SSc-ILD. Ontstekingsprocessen waren ook aanwezig bij SSc-PAH waarbij RAGE cruciaal is voor de signalering. Belangrijk is dat in SSc serum sRAGE-spiegels gebruikt konden worden om patiënten te identificeren, die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van PAH of mortaliteit. Tijdens het onderzoek om ILD-progressie bij patiënten met SSc te begrijpen, werd een potentiële senescence marker ontdekt als een biomarker voor progressie en als therapeutisch doelwit. Tot slot, omdat we beter zijn in het beheersen van ontstekingen dan van fibrose, wat tot op heden irreversibel is, kan het lonen om meer op de inflammatoire processen te richten bij patiënten met SSc en SSc-ILD. Dit wordt echter bemoeilijkt door de tijd tot diagnose, en snelle progressie van de ziekte.