longitudinaal onderzoek in het SLE-cohort Amsterdam
Dr. Irene E.M. Bultink, reumatoloog, afdeling Reumatologie, Amsterdam UMC locatie VUmc

Opzet en methode van het onderzoek/project:

Onderzoek in landen buiten Nederland heeft aangetoond, dat de incidentie van cervicale neoplasie cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of cervixcarcinoom) bij vrouwen met SLE verhoogd is ten opzichte van vrouwen in de algemene bevolking. Factoren die hierbij een rol zouden kunnen spelen zijn: verhoogd risico op infectie met hoog-risico Humaan Papilloma Virus (HPV) bij patiënten met SLE, andere SLE-gerelateerde variabelen, demografische variabelen, omgevingsvariabelen en behandeling met immunosuppressieve medicatie. De incidentie van cervicale neoplasie bij SLE patiënten in Nederland is echter niet bekend.

Longitudinaal cohortonderzoek naar:

1. De incidentie van cervicale neoplasie bij vrouwen met SLE en

2. Demografische variabelen, SLE-gerelateerde variabelen, omgevings variabelen en medicatie variabelen die geassocieerd zijn met het optreden van cervicale neoplasie bij vrouwen met SLE die participeren in het SLE-cohortonderzoek Amsterdam.

Statistische analyses zullen verricht worden met behulp van descriptieve statistiek en een multivariabel logistisch regressiemodel, waarmee onderzocht zal worden welke demografische, ziektegerelateerde, omgevings en medicatie variabelen geassocieerd zijn met het optreden van cervicale neoplasie. Alle statistische analyses zullen uitgevoerd worden met behulp van het programma SPSS statistics versie 22.

Relevantie voor de NVLE en de patiënten

Het aantal vrouwen in Nederland met cervixcarcinoom wordt geschat op ongeveer 52001. Jaarlijks overlijden in Nederland ongeveer 200 vrouwen aan cervixcarcinoom2,3. In Nederland wordt per jaar bij ongeveer 8004 vrouwen de diagnose cervixcarcinoom gesteld, vooral in de leeftijdsgroep 30-60 jaar. De tijd tussen het ontstaan van een voorstadium van cervixcarcinoom en het uiteindelijk ontstaan van cervixcarcinoom is lang en kan 10-15 jaar bedragen1. Bij vroegtijdige opsporing van voorstadia van cervixcarcinoom (CIN) is behandeling mogelijk, waardoor het ontstaan van cervixcarcinoom vaak kan worden voorkomen. Behandeling van voorstadia van cervixcarcinoom met matige tot ernstige afwijkingen (CIN II of III) leidt in 80-90% van de gevallen tot genezing1. Het opsporen van (voorstadia van) cervixcarcinoom is mogelijk door deelname aan het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker, dat alle vrouwen in Nederland in de leeftijdsgroep 30-60 jaar elke 5 jaar wordt aangeboden. Het deelnamepercentage aan het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker van vrouwen in de algemene bevolking in Nederland in de leeftijdsgroep 30-60 jaar bedraagt 61% (peildatum 30 juni 2018)1. Resultaten van het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker onder de algemene bevolking in Nederland in het jaar 2017 tonen dat 426.824 vrouwen in de leeftijdsgroep 30-60 jaar daadwerkelijk hebben meegedaan aan het bevolkingsonderzoek (van totaal 750.152 opgeroepen vrouwen); bij 1587/426.824 (0,3%) werd een voorstadium van cervixcarcinoom (CIN I, II of III) vastgesteld, bij 35/426.824 (0,008%) een cervixcarcinoom1.

De incidentie van cervicale neoplasie (cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of cervixcarcinoom) is bij vrouwen met SLE verhoogd ten opzichte van vrouwen in de algemene bevolking, hetgeen is aangetoond in meerdere populatie-gebaseerde studies4,5 en uit een meta-analyse van studies6. Bij een inventarisatie in augustus 2018 van de gegevens van 170 vrouwelijke patiënten met SLE, die participeren in het SLE-cohortonderzoek Amsterdam, bleek dat bij 16/170 vrouwen (9,4%) en bij 15/123 vrouwen in de leeftijdsgroep 30-60 jaar in het beloop van hun ziekte een cervicale neoplasie was vastgesteld. Hoewel de vermelde cumulatieve incidentiecijfers betreffende vrouwen in het SLE-cohort Amsterdam niet geheel te vergelijken zijn met jaarlijkse incidentiecijfers die gerapporteerd worden uit het bevolkingsonderzoek, bestaat het vermoeden dat ook in Nederland de incidentie van cervicale neoplasie bij vrouwen met SLE verhoogd is ten opzichte van vrouwen in de algemene bevolking.  De genoemde getallen betreffende de (cumulatieve) incidentie van cervicale neoplasie bij SLE patiënten uit het Amsterdamse cohort zijn naar onze mening betrouwbaar gezien de resultaten van een enquête gehouden in augustus 2018 onder 120 vrouwelijke patiënten met SLE uit het Amsterdamse SLE-cohort in de leeftijdsgroep 30-60 jaar. Uit deze enqête blijkt dat 75% van de patiënten rapporteerde altijd trouw aan het bevolkingsonderzoek naar cervixcarcinoom deel te nemen.

De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van cervixcarcinoom is langdurige infectie met een hoog-risicotype van het Humaan Papillomavirus (HPV)1,7. Ongeveer 80% van alle vrouwen wordt gedurende het leven besmet met dit virus1, dat via seksueel contact wordt overgedragen. Meerdere factoren kunnen er aan bijdragen dat het afweermechanisme van het lichaam tegen deze infectie minder goed werkt, waardoor het ontstaan van een langdurige infectie en dientengevolge het ontstaan van cervixcarcinoom bevorderd wordt; dit betreft onder andere roken en gebruik van immunosuppressieve medicatie1. Sinds 2009 bestaat in Nederland voor meisjes een HPV-vaccinatieprogramma op de leeftijd van 12/13 jaar ter preventie van de ontwikkeling van cervixcarcinoom. HPV-vaccinatie dient bij voorkeur vóór het eerste contact met HPV plaats te vinden, dus vóór het eerste seksuele contact heeft plaats gevonden, omdat de vaccinatie dan het meest effectief is. Dit impliceert dat de grote meerderheid van volwassen vrouwen van 23 jaar of ouder in Nederland anno 2019 geen HPV-vaccinatie heeft gekregen. Bovendien bedraagt het deelnamepercentage aan HPV-vaccinatie in Nederland slechts 45,5%8, zodat ook de meerderheid van de meisjes en jonge vrouwen tussen 13 en 23 jaar geen HPV-vaccinatie hebben gehad en risico lopen op ontwikkeling van een cervixcarcinoom. Gezien bovenstaande kan geconcludeerd worden, dat ook de grote meerderheid van volwassen vrouwen met SLE in Nederland geen HPV-vaccinatie heeft gehad en daarmee een verhoogd risico hebben op ontwikkeling van cervicale neoplasie. Bovendien kunnen SLE patiënten ook andere risicofactoren hebben voor cervicale neoplasie, bijvoorbeeld door het gebruik van immunosuppressiva, maar wellicht ook door frequent roken.

De kennis over de mogelijke risicofactoren voor ontwikkeling van cervicale neoplasie bij SLE is nog beperkt. Het is aangetoond dat patiënten met SLE een verhoogd risico hebben op infectie met hoog-risico Humaan Papilloma Virus (HPV)1, en infectie met HPV is sterk geassocieerd met het ontstaan van cervixcarcinoom1,7,9. Daarnaast is uit onderzoek in de algemene bevolking bekend, dat roken een risicofactor voor de ontwikkeling van cervixcarcinoom is. Dit is echter niet specifiek onderzocht bij patiënten met SLE. Het is voorts niet bekend of ziektegerelateerde variabelen zoals ziekteduur en ziekte-ernst van invloed zijn op het risico op ontwikkeling van een cervicale neoplasie bij SLE. Daarnaast is slechts beperkt onderzoek verricht naar de associatie tussen medicatiegebruik, in het bijzonder gebruik van immunosuppressiva, en het risico op ontwikkeling van cervicale neoplasie bij SLE. Een landelijke studie in Denemarken verricht bij patiënten met 39 verschillende auto-immuunziekten toonde aan dat patiënten die een hoge cumulatieve dosis azathioprine hadden gebruikt een 2,2 maal verhoogd risico op cervixcarcinoom hadden ten opzichte van patiënten die nooit azathioprine hadden gebruikt10, echter in deze studie had slechts 1,6% van de patiënten SLE en ziektegerelateerde variabelen werden niet onderzocht in deze studie. Een studie onder SLE patiënten in Zweden4 rapporteerde een 1,64 maal verhoogd risico op cervicale neoplasie in de subgroep van patiënten die behandeld waren met een immunosuppressivum (azathioprine, cyclofosfamide, ciclosporine, methotrexaat, mycofenolate mofetil of rituximab) ten opzichte van patiënten die uitsluitend behandeld waren met hydroxychloroquine, echter in deze studie was niet gecorrigeerd voor ziektegerelateerde variabelen (zoals ziekteduur en ziekte-ernst) en voor rookgedrag. Wereldwijd zijn geen cohortstudies verricht,die de associatie tussen zowel ziektegerelateerde variabelen, demografische variabelen, medicatievariabelen als omgevingsfactoren en het risico op ontwikkeling van cervicale neoplasie bij patiënten met SLE hebben bestudeerd.

Het SLE cohortonderzoek Amsterdam biedt de unieke mogelijkheid om (longitudinaal) onderzoek naar de associaties van zowel ziektegerelateerde, demografische en omgevings variabelen als medicatie variabelen op het ontstaan van cervicale neoplasie bij vrouwelijke patiënten met SLE te onderzoeken. Het SLE cohortonderzoek Amsterdam is gestart in 2007, met doorgaande inclusie van patiënten, waarbij jaarlijkse dataverzameling van alle patiënten plaatsvindt. In oktober 2019 zijn in totaal 267 SLE patiënten geïncludeerd in het onderzoek. Van 170 vrouwelijke SLE patiënten zijn volledige follow-up gegevens betreffende demografische gegevens, ziekteduur, ziekte-ernst, rookgedrag, medicatiegebruik en opgetreden cervicale neoplasieën beschikbaar. Dergelijke gedetailleerde gegevens betreffende alle genoemde variabelen die nodig zijn voor multivariabele data-analyse zijn niet beschikbaar binnen het landelijk SLE-register (DAiRE) en/of andere SLE-cohortonderzoeken in Nederland.

Het onderzoek zal uitgevoerd worden door arts-onderzoeker Birgit Schutte-Blomjous en zal deel uitmaken van haar promotieonderzoek naar arbeidsparticipatie en gynaecologische complicaties bij patiënten met SLE. Zij heeft ruime ervaring met onderzoek van SLE patiënten binnen het longitudinale SLE cohortonderzoek Amsterdam, onder begeleiding van Prof.dr. Alexandre Voskuyl en Dr. Irene Bultink, senior-onderzoekers. Voorts heeft zij ervaring met longitudinale data-analyse in het kader van het onderzoeksproject “Arbeidsparticipatie bij SLE: longitudinaal onderzoek in het SLE cohort Amsterdam”, waar zij momenteel aan werkt onder begeleiding van Dr. Marieke ter Wee en Dr. Irene Bultink. Dr. Marieke ter Wee, epidemioloog en senior-onderzoeker, zal ook bij dit project als medebegeleider optreden. Naar verwachting zal het beschreven onderzoeksproject uitgevoerd kunnen worden in 6 maanden full-time onderzoek, hetgeen resulteert in een benodigd totaal onderzoeksbudget van € 38.985. De afdeling reumatologie van Amsterdam UMC locatie VUmc kan maximaal € 23.985 ter beschikking stellen voor de financiering van dit onderzoek. Wij vragen het NVLE fonds om een additionele bijdrage ter completering van het onderzoeksbudget. Wij hopen dat u ook van mening bent, dat het onderzoeksproject waar wij een bijdrage voor vragen een onderwerp betreft dat voor alle vrouwelijke SLE patiënten in Nederland van belang is en dat goed past binnen de doelstellingen van het NVLE fonds.

Referenties

1. www.rivm.bl/home/documenten/factsheet bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker 2018.

2. www.cijfersoverkanker.nl

3. Bulkmans NW, Berkhof J, Roozendaal L, et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer. Lancet 2007;370:1764-72.

4. Wadstrøm H, Arkema EV, Sjöwall C, et al. Cervical neoplasia in systemic lupus erythematosus: a nationwide study. Rheumatology 2017;56:613-9.

5. Kim SC, Glynn RJ, Giovannucci E, et al. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic inflammatory diseases: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis 2015;74:1360-7.

6. Zard E, Arnaud L, Mathian A, et al. Increased risk of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus: A meta-analysis of the literature. Autoimmunity Reviews 2014;13:730-5.

7. Aguilar-Lemarroy A, Vallejo-Ruiz V, Cortés-Gutiérrez EI, et al. Human papillomavirus infections in Mexican women with normal cytology, precancerous lesions, and cervical cancer: Type-specific prevalence and HPV coinfections. J Med Virol 2015;87:871-84.

8. www.rivm.nl/home/publicaties/vaccinatiegraad en jaarverslag Rijksvaccinatieprogramma Nederland 2018.

9. Chua KL, Hjerpe A. Persistence of human papillomavirus (HPV) infections preceding cervical carcinoma. Cancer 1996;77:121-7.

10. Dugué P-A, Rebolj M, Hallas J, et al. Risk of cervical cancer in women with autoimmune diseases, in relation with their use of immunosuppressants and screening: population-based cohort study. Int J Cancer 2015;136:E711-9.