FAMALE: Onderzoek naar de oorzaak van zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met systemische lupus erythematosus (SLE)      (‘FAiling MAternal fetal tolerance in SLE’)

Amsterdam UMC, 01-03-2023 tot 31-12-2024

Omschrijving onderzoek

Eerder onderzoek in onder andere Nederland heeft aangetoond, dat zwangere vrouwen met SLE een sterk verhoogd risico hebben op complicaties tijdens de zwangerschap voor de moeder en het kind, zoals (pre)eclampsie (zwangerschapsvergiftiging), vroeggeboorte en groeiachterstand van het kind1. Dit heeft grote gevolgen voor de gezondheid en de kwaliteit van leven van vrouwen met SLE en hun partners. Zwangerschapscomplicaties hebben ook grote impact op de gezondheid van de kinderen: zij vormen de belangrijkste oorzaak van kindersterfte voor de leeftijd van 5 jaar en kunnen levenslange gevolgen hebben voor de gezondheid van de overlevende kinderen. Onderzoek in het SLE-cohort Amsterdam heeft aangetoond, dat meer dan 60% van de vrouwen met SLE minder kinderen krijgen dan gewenst of zelfs kinderloos blijven vanwege het verhoogde risico op zwangerschapscomplicaties2. Om het beloop en de uitkomst van zwangerschap bij SLE te verbeteren, is van groot belang om de biologische processen die hierbij een rol spelen te kennen. De oorzaak van het verhoogde risico op zwangerschapscomplicaties bij SLE is echter niet goed bekend. Risicofactoren voor complicaties in de zwangerschap in de algemene bevolking, zoals hogere leeftijd van de moeder, overgewicht en hoge bloeddruk, kunnen ook bij zwangere vrouwen met SLE een rol spelen. Daarnaast is bekend, dat lage ziekte-activiteit van de SLE in de 6 maanden voorafgaand aan en tijdens de zwangerschap van belang is voor een goed verloop van de zwangerschap. Echter, ook vrouwen met rustige SLE en zonder andere risicofactoren hebben nog steeds een verhoogd risico op complicaties tijdens de zwangerschap. Bij gezonde vrouwen neemt het risico op complicaties af bij opeenvolgende zwangerschappen, maar dat geldt niet bij SLE-patiënten1. Dit suggereert dat falende ‘maternaal-foetale tolerantie’ een belangrijke rol speelt bij het verhoogde risico op zwangerschapscomplicaties bij SLE. Maternaal-foetale tolerantie betekent dat het immuunsysteem van de moeder, dat normaal gesproken lichaamsvreemd weefsel afstoot, de foetus tolereert. Bij SLE-patiënten is het immuunsysteem echter afwijkend gereguleerd. Daarom veronderstellen wij dat het ontregelde immuunsysteem bij SLE er niet in slaagt om maternaal-foetale tolerantie te bereiken en daardoor bijdraagt aan het verhoogde risico op (bij herhaling) optreden van zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met SLE. Het onderzoeken of het ontregelde immuunsysteem bij vrouwen met SLE een rol speelt bij het ontstaan van zwangerschapscomplicaties is mogelijk door onderzoek in de placenta (moederkoek) waar de cellen van de moeder en het kind met elkaar communiceren en in het bloed, waar veel cellen van het immuunsysteem van de moeder te vinden zijn. Om dit te kunnen onderzoeken is de FAMALE studie opgezet. Het doel van dit onderzoek is uitzoeken of bepaalde cellen of processen in de placenta (moederkoek) samenhangen met het optreden van complicaties tijdens de zwangerschap bij vrouwen met SLE. Hiernaast willen we uitzoeken of bepaalde kenmerken in het bloed tijdens de zwangerschap (biomarkers) kunnen helpen bij het vroeg opsporen of voorspellen van het optreden van deze complicaties. Zwangere vrouwen met SLE en gezonde zwangere vrouwen in Amsterdam UMC worden gevraagd om aan de FAMALE studie mee te werken. De deelnemende vrouwen staan na de bevalling de placenta af voor het onderzoek. Daarnaast wordt drie keer tijdens de zwangerschap, kort voor de bevalling en nogmaals enkele weken na de bevalling extra bloed afgenomen. Cellen uit de placenta’s worden geanalyseerd met behulp van een speciale laboratoriumtechniek genaamd ‘single cell RNA sequencing’. Deze techniek meet de eigenschappen van duizenden individuele cellen tot in detail en maakt daarmee verschillen zichtbaar tussen SLE-patiënten met en zonder zwangerschapscomplicaties en gezonde zwangere vrouwen. Vervolgens zullen de cellulaire processen die betrokken zijn bij maternale-foetale tolerantie bestudeerd worden in een ‘organoïde’ model; dat is een kleine, vereenvoudigde versie van de placenta die in het laboratorium wordt gemaakt. Tenslotte zal onderzocht worden of veranderingen van de immuuncellen in het bloed tijdens de zwangerschap gevonden kunnen worden, die in relatie staan tot het optreden van zwangerschapscomplicaties.

Met dit onderzoek willen wij inzicht krijgen in de processen die leiden tot zwangerschapscomplicaties bij SLE-patiënten. Dat is een cruciale eerste stap in het beter kunnen voorspellen en verbeteren van de uitkomsten van zwangerschappen voor SLE-patiënten. Deze studie zal vervolgens ook de basis vormen voor toekomstig onderzoek: het onderzoeken welke medicijnen een gunstig effect hebben op de veranderde immuuncellen en immuunprocessen met als doel het verminderen van zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met SLE.

In Amsterdam UMC bestaat de unieke mogelijkheid om dit onderzoek uit te voeren door een al 20 jaar bestaande intensieve samenwerking van reumatologen en gynaecologen op het gebied van zwangerschapsbegeleiding en onderzoek bij SLE onder leiding van Dr. Irene Bultink, reumatoloog, en Dr. Marjon de Boer, gynaecoloog, en het grote aantal vrouwen met SLE dat tijdens de zwangerschap door dit team begeleid wordt (20-25 per jaar). Het laboratoriumonderzoek van bloed en placenta’s wordt verricht in het laboratorium voor Experimentele Immunologie van Amsterdam UMC door Dr. Wendy Dankers, postdoctoraal onderzoeker met speciale expertise op dit gebied, ondersteund door laboranten en onder supervisie van Dr. Lisa van Baarsen, senior-onderzoeker. Dit laboratorium beschikt over alle faciliteiten en materialen die nodig zijn voor de uitvoering van het onderzoek. Twee ervaren SLE Patient Research Partners (Kyra Cramer en Daphne Rohrich) participeren als mede-onderzoekers bij deze studie.

Het belang van dit onderzoek voor SLE-patiënten blijkt ook uit de grote bereidheid van patiënten om aan de studie deel te nemen.

Referenties

  1. Kroese SJ, Abheiden CNH, Blomjous BS, van Laar JM, Derksen RWHM, Bultink IEM, Voskuyl AE, Lely AT, de Boer MA, de Vries JIP, Fritsch-Stork RDE. Maternal and perinatal outcome in women with systemic lupus erythematosus, a retrospective bicenter cohort-study. J Immunol Res 2017;2017:8245879.
  2. Blomjous BS, de Vries JIP, Zijlstra E, Cramer K, Voskuyl AE, Bultink IEM. Desire to have children and preferences regarding to pre-pregnancy counselling in women with SLE. Rheumatology 2021;60:2706-13.
  3. Guzman L, Avalos E, Ortiz R, Gurrola R, Lopez E. Herrera R. Placental abnormalities in systemic lupus erythematosus: in situ deposition of antinuclear antibodies. J Rheumatol 1987;14:924-9.
  4. Cohen D, Buurma A, Goemaere NN, Girardi G, Le Cessie S, Scherjon S. et al. Classical complement activation as a footprint for murine and human antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J Pathol 2011;225:502-11.
  5. Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, Laskin CA, Petri M. Lockshin MD, et al. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus: a cohort study. Ann Intern Med 2015;163:153-63.
  6. Hong S, Banchereau R, Maslow BL, Guerra MM, Cardenas J, Baisch J, et al. Longitudinal profiling of human blood transcriptome in healthy and lupus pregnancy. J Exp Med 2019;216:1154-69.