Promotie onderzoek van Dorien Feyaerts, Radboud UMC Nijmegen

Zwangerschap is een unieke immunologische situatie waarbij een “lichaamsvreemd” organisme in alle rust samen leeft met de moeder. De lichaamsvreemde antigenen afkomstig van de foetus komen in contact met het immuunsysteem van de moeder en worden geaccepteerd door dit niet immuunsysteem en niet afgestoten. Één van de plaatsen waar er contact is tussen het immuunsysteem van de moeder en de foetale antigenen is in de mucosa (slijmvlies) van de baarmoeder (uterus). In een niet-zwangere situatie wordt de uteriene mucosa endometrium genoemd, en tijdens de zwangerschap decidua (deel van de placenta). Er zijn veel immuuncellen aanwezig in de uteriene mucosa die niet alleen een belangrijke barrière-functie (i.e. het onschadelijk van infecties) hebben, ze spelen ook een rol in het succesvol volbrengen van een zwangerschap door de innesteling van de foetus en de ontwikkeling van de placenta te ondersteunen, en door de foetale antigenen te tolereren. Het is dan ook niet verwonderlijk dat een inadequaat werkend uteriene immuunsysteem wordt voorgesteld als onderliggende oorzaak voor zwangerschapscomplicaties zoals pre-eclampsie, herhaalde miskramen, herhaald implantatiefalen, vroeggeboorte, en groeivertraging. Ontrafelen welke mechanismen aan het werk zijn in de uteriene mucosa zal essentieel zijn om beter te begrijpen waarom sommige zwangerschappen succesvol zijn en andere niet. Bovendien zal dit het mogelijk maken om behandelingen voor complicaties te ontwikkelen en te verbeteren.

Dit proefschrift is daarom gewijd aan het verbeteren van ons inzicht in het immuunsysteem van de uteriene mucosae en zijn dynamische veranderingen tijdens humane zwangerschap. Om dit te bewerkstelligen legden we de focus in dit proefschrift op het onderzoeken van de karakteristieken (fenotype) van de uteriene immuuncellen uit zowel het endometrium als de decidua.

Zo hebben we aangetoond in dit proefschrift dat dat uteriene T cellen een meer ervaren en tolerogeen phenotype ontwikkelen tijdens de zwangerschap. Ook uteriene NK cellen veranderen tijdens de zwangerschap, en deze uteriene NK cellen hebben specifieke eigenschappen die heel anders zijn dan de NK cellen in het bloed. Deze uteriene NK cellen ontwikkelen ook een soort memory wanneer er een eerdere zwangerschap is geweest, wat zou kunnen verklaren waarom er een verminderde kans is op pre-eclampsie in volgende zwangerschappen in vergelijking met eerste zwangerschappen. Wat hier interessant is, is dat deze memory NK cellen zich alleen lijken te ontwikkelen in vrouwen die als eens CMV (cytomegalovirus) hebben doorgemaakt. Kunnen we gebruik maken van deze memory NK cellen om het risico op pre-eclampsie ter verminderen? Zijn deze uteriene NK cellen defect in vrouwen met herhaalde miskramen? Welke rol speelt CMV hierin? Deze interessant bevindingen moeten zeker verder worden uitgezocht!

In dit proefschrift beschrijven we ook de impact dat het gebruik van immunosuppressieve medicijnen tijdens de zwangerschap (niertransplantatie-patiënten) heeft op het uteriene immuunsysteem. Zwangerschap in niertransplantatiepatiënten is jammer genoeg geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties  zoals pre-eclampsie en we rapporteren we dat de zeer immuun-onderdrukkende HLA-DR⁺ Treg aan een lagere frequentie aanwezig zijn in de decidua van niertransplantatiepatiënten in vergelijking met controles. Dit zou kunnen betekenen dat het gebruik van immunosuppressiva tijdens de zwangerschap leidt tot een verlies van foetale tolerantie, met een verhoogd risico op complicaties als gevolg. Wat interessant is, is dat er voornamelijk een lager percentage van deze cellen is wanneer de patiënten behandeld werden met tacrolimus versus diegenen die behandeld werden met azathioprine naast tacrolimus, of met azathioprine alleen. Dit zou kunnen betekenen dat bepaalde medicatie gunstiger zou kunnen zijn voor gebruik tijdens de zwangerschap. Dit is niet alleen belangrijk voor vrouwen die zwanger worden na een orgaantransplantatie, maar ook vrouwen die medicatie nemen omdat ze SLE, Psoriasis, IBD, etc. hebben zijn hierbij gebaat. Wat we ook niet uit het oog mogen verliezen is dat we in dit proefschrift aantoonden dat de ontwikkeling van het immuunsysteem van de pasgeboren kinderen wordt beïnvloed door de immunosuppressiva tijdens de zwangerschap. Deze dysregulatie van het neonatale immuunsysteem zou deze kinderen niet alleen vatbaarder kunnen maken voor het ontwikkelen van allergieën, auto-immuunziekten of inflammatoire ziekten later in hun leven, maar het zou ook hun vaccinatie-respons kunnen beïnvloeden. We adviseren om de gezondheid en vaccinatierespons van deze kinderen op te volgen en te definiëren wat het effect van verschillende medicatie-regimes is.

In dit proefschrift maakten we gebruik van menstruatiebloed in plaats van biopsies om het endometrium te onderzoeken. Deze methode maakt het op grote schaal mogelijk om bijvoorbeeld het endometrium van vrouwen met herhaalde miskramen te onderzoeken. Maar ook het effect van medicijnen op het uteriene immuunsysteem kan hiermee beter in kaart gebracht worden.

Concluderend geven de bevindingen in dit proefschrift ons nieuw inzicht in het immuunsysteem van de uteriene mucosae. We toonden aan de uteriene mucosae een unieke compositie van weefselspecifieke immuuncellen heeft dat veranderd tijdens de zwangerschap en kan beïnvloed worden door immunosuppressieve medicijnen. Dit proefschrift laat zien dat het belangrijk is om verder uit te zoeken hoe we de onderliggende oorzaak van zwangerschapscomplicaties willen bestuderen. Wat is de waarde van het onderzoeken van bloed wanneer er lokaal een weefselspecifiek immuunsysteem aanwezig is? Ook moeten we er bij stilstaan dat we medicatie zorgvuldig moeten uitkiezen en afwegen voor het beoogde effect, impact op de uteriene omgeving, eventuele ophopingen in de placenta, en mogelijk bijwerkingen in het ongeboren kind. Het is van cruciaal belang om de complexe interactie en dynamiek van het uteriene immuunsysteem beter in kaart te brengen zodat we uiteindelijk zwangerschapscomplicaties beter kunnen behandelen of zelfs voorkomen.