Promotieonderzoek van Fleur Schaper, UMCG Groningen

Tijdens mijn promotieonderzoek hebben we betrokkenheid van High Mobility Group Box-1 (HMGB1) in het auto-inflammatoire proces in Systemische Lupus Erythematodes (SLE) onderzocht. Een aantal eerdere studies hebben aangetoond dat serum en urine niveaus van HMGB1 zijn verhoogd bij SLE, en gerelateerd waren met de ziekte activiteit. Tenslotte zijn auto antilichamen tegen HMGB1 waargenomen. Gezamenlijk suggereren deze studies dat HMGB1 een belangrijke factor is in het ontstaan van SLE.

We hebben onderzocht of de locaal verhoogde HMGB1 spiegels kunnen leiden tot een meer pro-inflammatoir type macrofaag (“opeetcel”). Bij gezonde mensen ruimen deze cellen dode cellen op, maar bij patiënten met SLE is er gevonden dat er meer van deze dode cellen aanwezig zijn en dit kan dit locaal leiden tot verhoogde HMGB1 spiegel. We hebben dit proces in het bloed van SLE-patiënten en gezonde controlepersonen bestudeerd, en kwamen tot de conclusie dat er geen verschil bestaat tussen de macrofagen van beide groepen. Afwijkingen moeten daarom toegeschreven worden aan omgevingsfactoren. We hebben daarom de macrofagen in het laboratorium bloot gesteld aan het eiwit HMBG1 en gevonden dat er verminderde fagocytose (het op eten zelf) optrad. Onze resultaten suggereren dat HMGB1, dat plaatselijk aanwezig is, een rol speelt bij het in stand houden (of initiëren) van de inflammatoire cascade. Dit kan specifiek voor SLE zijn, aangezien de klaring van apoptotische cellen een belangrijke rol in de ziekte speelt.

Daarnaast hebben we ook in het bloed van patiënten onderzocht of anti-stoffen tegen HMGB1 een goede marker zijn om de ziekteactiviteit te meten in patiënten met SLE zijn. Wij vonden dat er in SLE patiënten meer anti-HMGB1 antistoffen aanwezig waren, vergeleken met gezonde controles maar dat deze niet konden gerelateerd worden aan ziekteactiviteit of andere antistoffen.

Tot slot hebben we in onderzocht of het neutraliseren van HMGB1 (met een anti-HMGB1 antilichaam) een positief effect op de ziekte zou hebben in SLE muizen. Helaas het remmen van HMG1 geen enkel effect op ziekte of ziektebeloop of nierbetrokkenheid.

Samenvattend kunnen wij (uit dit proefschrift) concluderen dat terwijl HMGB1 betrokken lijkt te zijn bij het ontstaan van SLE, door een verergering van de verminderde fagocytose van apoptotische cellen en pro-inflammatoire loop. Neutralisatie van dit eiwit had in proefdieronderzoek jammer genoeg geen effect op het verloop van de ziekte.