Promotie onderzoek Marta Cossu, UMC Utrecht

De verlittekening (fibrosering) in huid en inwendige organen is het belangrijkste en meest “zichtbare” kenmerk van Systemische Sclerose (SSc). Echter, de fibrosering in SSc wordt voorafgegaan door vasculaire en immunologische veranderingen. Het fenomeen van Raynaud ontstaat bijvoorbeeld meerdere jaren vóór het ontstaan van SSc. Mensen met naast het fenomeen van Raynaud ook nog SSc-specifieke autoantistoffen aantoonbaar in het bloed, alsmede SSc-specifieke afwijkingen aan de capillairen in de nagelriemen woorden aangeduid als “vroege SSc” patiënten (early SSc). Deze groep heeft een verhoogd risico om op den duur SSc te ontwikkelen. Bovendien zijn er SSc patiënten met louter niet-fibrotische symptomen; zij voldoen wel volledig aan de EULAR/ACR classificatie criteria voor SSc.

In mijn proefschrift, begeleid door prof. dr. Timothy Radstake, dr. Harry Dolstra en dr. Madelon Vonk, welke nu ter beoordeling van de leescommissie ligt en ik op 7 september 2017 hoop te verdedigen, hebben wij onderzocht hoe patiënten met early SSc, danwel SSc zonder fibrotische kenmerken verschillen van SSc patiënten mét fibrotische kenmerken. Door de kennis te vergroten van deze pre-fibrotische stadia van SSc hopen wij het ontstaan van fibrose in SSc beter te begrijpen met als uiteindelijke doel therapeutisch te kunnen ingrijpen en fibrosering te voorkomen.

Ten eerste onderzochten we hoe verschillende vasculaire en immunologische factoren zich “gedragen” in het bloed van patiënten met early SSc en SSc zonder fibrose ten opzichte van patiënten met vergevorderde (fibrotisch) SSc. Daarnaast onderzochten we specifiek in deze patiëntengroepen de zogenaamde NK en NKT-like cellen, welke van belang zijn in de strijd tegen infecties, het ontstaan van maligniteiten en de activatie van andere immuuncellen.

We vonden dat:

  • De Interferon signature (interferon handtekening), een immunologische abnormaliteit die eerder in patiënten met SSc werd beschreven, ook aanwezig is in patiënten met early SSc en SSc zonder fibrose. Sterker nog, deze twee groepen hadden de hoogste Interferon signature van alle SSc patiënten groepen [1].
  • Tekenen van vaatschade (Angiopoietine 2, CXCL16, E-selectin, ICAM-1) [2] en immuunactivatie (CXCL10, CXCL11, TNFR2, CHI3L1) [3] zijn reeds verhoogd in patiënten met early en non-fibrotisch SSc maar zijn het sterkst verhoogd in patiënten met fibrotisch SSc, parallel aan de toename van klinische parameters (i.e., inflammatie, longbetrokkenheid) [2]. Opvallend genoeg waren de hoogte van CXCL10 en TNFR2 geassocieerd met een snellere progressie van early of non-fibrotisch SSc naar (fibrotisch) SSc [3].
  • NK en NKT-like cellen van early en non-fibrotisch SSc patiënten produceren meer pro-inflammatoire/pro-fibrotische stoffen (TNF-α, IL-6) dan gezonde controles [4].
  • Patiënten met diffuus cutane SSc (dcSSc), de groep patiënten met de meeste fibrose, hebben een verlaging van het aantal NK-cellen met de activerende receptor NKp46 alsmede een verlaging van NKT-like cellen die KIR tot expressie brengen. Dit in tegenstelling tot patiënten met early of SSc zonder fibrose. Dit duidt er op dat patiënten met dcSSc slechter functionerende NK en NKT-like cellen hebben. Dit bleek in vitro ook te kloppen, aangezien de cytotoxiciteit van deze cellen verlaagd was in patiënten met dcSSc [5]. Interessant genoeg lijkt dit defect alleen voor te komen in patiënten met SSc, aangezien wij dit niet vonden in patiënten met reumatoïde artritis (RA) of artritis psoriatica (PsA) [6].

Op basis hiervan concludeerden wij:

  • De groep van SSc patiënten zonder tekenen van fibrose – klinisch, immunologisch en vasculair beoordeeld – valt tussen de early (minst aangedane) en fibrotische (meest aangedane) SSc patiënten in.
  • Immunologische afwijkingen zijn meer of minder prominent aanwezig in de verschillende stadia van SSc, karakteriseren met name de vroege fasen en hangen samen met een snellere progressie.
  • NK en NKT-like cellen, niet eerder nader bestudeerd in het kader van SSc, zijn aangedaan in SSc en zouden een belangrijke rol kunnen spelen in de pathogenese van SSc.

Met mijn onderzoek streef ik er niet naar om een nieuw classificatiesysteem voor te stellen, maar om de moleculaire en klinische heterogeniteit van SSc te benadrukken en de behoefte aan nauwkeuriger patiënten classificatie. Ik ben ervan overtuigd dat een nauwkeurigere classificatie (klinisch en moleculair) bereikt kan worden door de analyse van verschillende parameters (bijv. ontsteking-, metabolisme-, vasculaire activatie-gerelateerd) in multicentrische, longitudinale, cohortstudies. Dat zal leiden tot betere behandeling opties, die meer gericht zijn op de mechanismen die van belang zijn in de pathogenese in de verschillende fasen van de ziekte.

Referenties:

[1] Brkic Z*, van Bon L*, Cossu M, van Helden-Meeuwsen CG, Vonk MC, Knaapen H, van den Berg W, Dalm VA, Van Daele PL, Severino A, Maria NI, Guillen S, Dik WA, Beretta L, Versnel MA, Radstake T. The interferon type I signature is present in systemic sclerosis before overt fibrosis and might contribute to its pathogenesis through high BAFF gene expression and high collagen synthesis. Ann Rheum Dis. 2016 Aug;75(8):1567-73.

[2] Cossu M, Andracco R, Santaniello A, Marchini M, Severino A, Caronni M, Radstake TRDJ, Beretta L. Serum levels of vascular dysfunction markers reflect disease severity and stage in systemic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford). 2016. Jun;55(6):1112-6.

[3] Cossu M, van Bon L, Preti C, Rossato M, Beretta L*, Radstake TRDJ*. Increased levels of inflammatory proteins typify the earliest phase of systemic sclerosis. Ingezonden voor publicatie.

[4] Cossu M, van Bon L, Nierkens S, Bellocchi C, Santaniello A, Dolstra H, Beretta L, Radstake TRDJ. The magnitude of cytokine production by stimulated CD56+ cells is associated with early stages of systemic sclerosis. Clin Immunol. 2016 Dec;173:76-80.

Over deze publicatie is een Research Highlight op Nature Review Rheumatology gepubliceerd (Nature Reviews Rheumatology 2016; 12, 624).

[5] Cossu M, Beretta L, Trombetta E, van Bijnen ST, Rossato M, van Bon L, van der Kroef M, Chouri E, Wichers CGK, Vazirpanah N, Vonk MC, Porretti L, Preijers F, Dolstra H, Radstake TRDJ. NK and NKT-like cell phenotyping suggests defective function in patients with systemic sclerosis. Ingezonden voor publicatie.

[6] van Bijnen ST*, Cossu M*, Roeven MW, Jansen TL, Preijers F, Spanholtz J, Dolstra H, Radstake TR. Functionally active NKG2A-expressing natural killer cells are elevated in rheumatoid arthritis patients compared to psoriatic arthritis patients and healthy donors. Clin Exp Rheumatol. 2015 Nov-Dec;33(6):795-804.

* Beide auteurs hebben gelijk bijgedragen.