Isabella Atzeni, UMC Groningen
Promotiedatum nog onbekend

Samenvatting proefschrift

Systemische sclerose (SSc) is een zeldzame progressieve vasculaire auto-immuunziekte, waarvan de ontstaanswijze tot op heden niet volledig is opgehelderd. De behandelopties zijn hierdoor beperkt. Bovendien stoppen de behandelingen het ontstaan en de progressie van SSc niet, maar stabiliseren ze de symptomen. Het is daarom van groot belang om markers die bijdragen aan het ontstaan van SSc en gerelateerde complicaties te verhelderen, zodat vroegtijdig ingrijpen mogelijk wordt en progressie en prognose van de ziekte kunnen worden verbeterd.

In dit proefschrift hebben wij onderzoek gedaan naar markers die een rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van SSc en gerelateerde complicaties, zoals pulmonale arteriële hypertensie (PAH) en longfibrose. Deze complicaties zijn de belangrijkste oorzaken van overlijden in de SSc populatie. Wij hebben ons ook gefocust op andere veelvoorkomende symptomen zoals calcinosis cutis (verkalkingen in de huid – zijn erg pijnlijk en infecteren vaak) en verstrakking (fibrose) van de huid.

Eerdere studies hebben aangetoond dat advanced glycation endproducts (AGEs) en high mobility group box 1 (HMGB1) een rol zouden kunnen spelen in de etiologie van SSc. Omdat het bepalen van deze eiwitten invasieve metingen vereist, hebben wij in hoofdstuk 2 de functionaliteiten van de niet-invasieve AGE Reader meting behandeld. De AGE Reader meet fluorescentie in de huid op een niet-invasieve manier. AGEs zijn versuikerde eiwitproducten waarvan enkele fluorescentie produceren. AGEs ontstaan ten gevolge van veroudering, maar ontstaan sneller bij patiënten met diabetes mellitus, nierfalen of hart- en vaatziekten.

Het gebruik van de AGE Reader was alleen gevalideerd in mensen met lichte huidtypes (Fitzpatrick I-IV). Een studie in mensen met een zeer donkere huid ontbrak. Wij hebben daarom in hoofdstuk 3 gekeken naar het gebruik van de AGE Reader in mensen met een zeer donkere huid. Wij hebben aangetoond dat de AGE Reader meting weliswaar niet correleert met AGEs in de huid, maar wel met fluorescentie. Tevens hebben wij aangetoond dat de uitkomst van de AGE Reader meting tussen verschillende metingen binnen dezelfde persoon sterk varieert. Dit limiteert het gebruik van de AGE Reader op individueel niveau in mensen met een zeer donkere huid. Het is daarom van belang dat de meting verder wordt ontwikkeld gezien dit een essentiële tekortkoming betreft.

Om na te gaan of AGEs en HMGB1 daadwerkelijk een rol spelen in SSc hebben wij in hoofdstuk 4 naar de potentiële invloed van AGEs, HMGB1 en de receptor voor advanced glycation endproducts (RAGE) op de ontwikkeling van huidfibrose door fibroblasten, essentiële cellen die bijdragen aan het ontstaan van fibrose, gekeken. De receptor RAGE herkent AGEs en HMGB1, HMGB1 is een kerneiwit dat vrijkomt bij schade aan cellen of celdood. Wij hebben aangetoond dat de waarde van de AGE Reader meting en de AGE expressie in de huid verhoogd zijn in patiënten met SSc. Op celniveau produceerden fibroblasten na stimulatie met AGEs en HMGB1 markers (met name interferon-gamma-geassocieerd eiwit 10 [IP-10] en interleukine-6 [IL-6]) die een rol spelen bij het ontstaan van fibrose. Bovendien was er na AGEs en HMGB1 stimulatie van fibroblasten sprake van myofibroblast formatie. De myofibroblast heeft ook een prominente rol in het ontstaan van fibrose.

Wij hebben bovenstaande uitkomsten gevalideerd in een klinische studie. In hoofdstuk 5 hebben wij naar de voorspellende waarde van soluble RAGE (sRAGE) en HMGB1 in het bloed op longbetrokkenheid in patiënten met SSc gekeken. Wij hebben aangetoond dat sRAGE, maar niet HMGB1, een voorspellende waarde heeft bij het optreden van PAH en overlijden gerelateerd aan PAH in patiënten met SSc. De studies in hoofdstuk 4 en hoofdstuk 5 maken een mogelijke rol van sRAGE en de RAGE liganden AGEs en HMGB1 in de etiologie van SSc aannemelijk.

Naast het feit dat AGEs en HMGB1 een rol zouden kunnen spelen in de etiologie van SSc, is er in eerder onderzoek aangetoond dat AGEs verhoogd zijn in SSc patiënten met het gelimiteerde subtype (limited cutaneous SSc [lcSSc]) en calcinosis cutis. Daarom hebben wijin hoofdstuk 6 gekekennaar de bruikbaarheid van de [18F]NaF PET/low-dose CT (LDCT) scan in het aantonen van calcinosis cutis dat in ontwikkeling is in patiënten met lcSSc en calcinosis cutis. Tegenwoordig wordt calcinosis cutis vooral aangetoond met röntgenfoto’s. Röntgenfoto’s kunnen echter niet aantonen of de calcinosis cutis omkeerbaar is. Het zou waardevol zijn wanneer technieken beschikbaar komen die calcinosis cutis in wording kunnen aantonen, waarmee het ontstaan van calcinosis cutis, bijvoorbeeld door middel van medicatie, zou kunnen worden geremd. In de studie in hoofdstuk 6 hebben wij aangetoond dat de [18F]NaF PET/LDCT scan potentieel bruikbaar is voor het aantonen van calcinosis cutis dat in ontwikkeling is in patiënten met lcSSc.

Conclusie

Samenvattend zorgt SSc voor uitgebreide beperkingen in het dagelijks leven. Dit zorgt voor een verlaagde kwaliteit van leven en een verhoogd risico op overlijden. Het vroegtijdig identificeren van patiënten met SSc en van ziekteprogressie zou een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan het inschatten van de prognose ofwel verwachting van het ziektebeloop en het leveren van specifieke therapie. Ernstige complicaties, zoals PAH, zouden hierdoor eerder kunnen worden gedetecteerd en behandeld. In dit proefschrift zijn markers (AGEs; HMGB1 en de receptor (s)RAGE) onderzocht die een bijdrage zouden kunnen leveren aan het vroegtijdig identificeren van SSc-gerelateerde symptomen. Hierdoor zou ingrijpen op een eerder moment mogelijk kunnen worden, voordat onomkeerbare schade ontstaat. Dit proefschrift biedt nieuwe inzichten welke naar onze mening hebben bijgedragen aan het begrip van SSc etiologie.