Op weg naar een betere toekomst voor kinderen met SLE

Stichting NVLE ondersteunt dit vierjarig onderzoek onder leiding van dr. Sylvia Kamphuis, welke in januari 2019 van start zal gaan. Dit project kan het verschil maken voor elk kind met SLE in Nederland en zorgen voor een betere toekomst op heel korte termijn. Het translationele deel van deze studie zal ook zeker bijdragen tot kennis over de ziekte SLE in het algemeen, zodat ook volwassenen met SLE profiteren van de uitkomsten van deze studie.

Samenvatting vraagstelling en werkplan

SLE (Systemische Lupus Erythematosus) is een levenslange en potentieel levensbedreigende ziekte, die bij kinderen ernstiger verloopt dan bij volwassenen. 50% ontwikkelt (aanzienlijke) schade binnen 10 jaar, 5-10% van de kinderen overlijdt voor het 30e levensjaar. Door de zeldzaamheid van de ziekte en de zeer variabele presentatie is herkenning van SLE en de keuze voor de juiste behandeling lastig. Prednison is nog steeds de meest toegepaste behandeling, maar ook verantwoordelijk voor de helft van de schade.

In studies verricht door dr. Kamphuis naar de lange termijn uitkomsten van SLE bij kinderen (cSLE) wordt aangetoond dat de ziekte een negatieve invloed heeft op onderwijsdeelname, arbeidsproductiviteit, en kwaliteit van leven. 70% van de jong-volwassenen gebruikten na gemiddeld 20 jaar ziekteduur nog steeds ontstekingsremmende medicatie waaronder prednison. De meeste jong-volwassenen (62%) hadden schade, voornamelijk in het musculoskeletale, neuropsychiatrische en renale systeem. Complicaties als cerebrovasculaire accidenten, niertransplantaties, gewrichts-vervangende operaties en hartinfarcten ontstonden op jonge leeftijd (mediaan van respectievelijk 20, 24, 34 en 39 jaar). In vergelijking met de Nederlandse bevolking was de kwaliteit van leven verlaagd.

Interferon (IFN) type I activatie is verhoogd aanwezig in bloed van volwassen SLE patiënten. IFN speelt een belangrijke rol in de pathogenese van SLE en biologicals die de IFN receptor blokkeren geven in trials bij volwassen SLE positieve resultaten. IFN is een belangrijke biomarker voor de ziekteactiviteit van SLE en kan mogelijk ook gebruikt worden om ziekte-opvlammingen en de reactie op therapie te voorspellen. Voor cSLE is dit nog niet onderzocht. Recent hebben wij gepubliceerd dat in het Rotterdamse cSLE cohort de type 1 IFN handtekening aanwezig is bij 56% van de cSLE patienten (Wahadat et al., 2018). Dit is het eerste cohort cSLE patiënten dat in Europa hiervoor onderzocht is. Tevens hebben we gevonden dat in vitro de IFN activatie in cSLE kan worden gebIokkeerd met een small molecule inhibitor van TBK1 (Wahadat et al., 2018; Bodewes et al., 2018). TBK1 is een signaal molecuul dat IFN type I induceert. Dit zou een geheel nieuwe behandeloptie voor SLE kunnen zijn. Daarnaast blijkt uit ons en ander onderzoek dat ongeveer de helft van de patiënten met SLE geen IFN activatie hebben. Over deze groep is weinig bekend, alle onderzoeken richten zich op de IFN positieve volwassenen met SLE.

Het Sophia Kinderziekenhuis wil bijdragen aan een betere toekomst voor kinderen met SLE. Recent zijn Europese behandelrichtlijnen voor kinderen met SLE gepubliceerd, Dr Kamphuis was een van de leiders van dit project. De richtlijnen zijn gericht op de optimale behandeling van kinderen met SLE en terugdringen van prednison gebruik. Dit project zal zorgen voor de landelijke implementatie van de Europese behandelrichtlijnen en leiden tot de ontwikkeling van biomarkers die ziekte-ernst en reactie op therapie voorspellen. Ook zal dit project bijdragen aan een op maat gemaakte behandeling, waarbij de meest effectieve therapie met de minste kans op schade gekozen kan worden.

Opzet en methode van het onderzoek

De CHILL-NL studie (childhood onset SLE in the Netherlands):

Prospectieve nationale observationele cohortstudie waarin Europese behandelrichtlijnen geïmplementeerd worden, ziekte-uitkomst nauwkeurig vastgelegd wordt en translationeel onderzoek wordt verricht dat gericht is op identificatie van biomarkers die ziekte-ernst, ziekte activiteit en reactie op behandeling voorspellen.

Doelstellingen:

1.Uniforme en optimale behandeling van kinderen met SLE

Methode: landelijk implementeren van Europese behandelrichtlijnen en nauwkeurig vastleggen van de ziekte-uitkomst

Uitkomst: meer effectieve behandeling met minder risico op schade door de ziekte of de behandeling

2.Validatie van Interferon als biomarker voor het voorspellen van ziekte-opvlammingen en respons op behandeling

Methode: analyse Interferon handtekening in relatie tot klinische data

Uitkomst: op maat gemaakte behandeling faciliteren gebaseerd op de relatie van IFN activatie met ziekteactiviteit.

3. Inzicht in effecten van TBK1-inhibitors op IFN activatie, B cel activiteit en inflammatie in cSLE.

Methode: in vitro studies om effect TBK1 inhibitors op IFN activatie, functionele B cel analyse, antistofen cytokine productie te bepalen in SLE samples. Recent is een pilot gestart in het laboratorium Immunologie in samenwerking met een industriële partner die een TBK1 inhibitor produceert.

Uitkomst: in vitro exploratie van de rol van TBK1 inhibitors als mogelijke nieuwe behandeloptie voor SLE

4. Identificeren van biomarkers voor IFN-negatieve cSLE-patiënten

Methode: proteomics

Uitkomst: betere diagnostiek en behandeling van IFN-negatieve SLE

5. Landelijk kenniscentrum voor kinderen met SLE

Methode: reeds erkend NFU expertise centrum voor kinderen met auto-immuunziektes

Uitkomst: Klinische expertise gecombineerd met ‘state of the art’ diagnostiek (Laboratorium Medische Immunologie) gebruik makend van de in dit project ontwikkelde biomarkers.

Methoden:

Patiënten-inclusie en data verzameling:

Gezien de zeldzaamheid en het complexe karakter van de ziekte, worden kinderen met SLE uitsluitend behandeld door academische kinderreumatologen (n=17), die verenigd zijn in de werkgroep academische kinderarts-reumatologen (WAKR). Allen hebben deelname aan de studie toegezegd waarmee inclusie van alle kinderen met SLE in Nederland mogelijk is.

Materiaal:

Ten behoeve van dit project is een biobank met volbloedsamples, volbloedRNA en serum monsters van kinderen met SLE in de afgelopen jaren verzameld. Deze biobank bevat longitudinaal verzamelde bloedmonsters (1-25 tijdspunten per patiënt) van momenteel 33 patiënten. Van de nieuw te includeren patiënten in de landelijke cohortstudie zullen tevens bloedsamples verzameld worden.

Laboratoriumtesten:

IFN assays: In het lab van Versnel zijn de afgelopen jaren diverse methoden ontwikkeld voor de bepaling van de Interferon handtekening bij patiënten met systemische autoimmuunziekten. Bioassays met blokkers van de IFN activatie (oa TBK1-inhibitors) zijn recent ontwikkeld en gevalideerd (Wahadat et al., 2018; Bodewes et al., 2018).

Biomarker discovery: Serum van IFN-negatieve SLE patiënten zal in een multiplexplatform voor proteomics (somascan), dat 1300 eiwitten kan meten, worden geanalyseerd om nieuwe biomarkers te identificeren. Een bioinformatica met ervaring met somascan analyse werkzaam bij de afdeling Immunologie zal de data analyse uitvoeren.

In gebruik nemen van de nieuwe biomarkers in de dagelijkse praktijk: de IFN handtekening (op paxgeneRNA) is sinds medio 2018 als diagnostische test geïmplementeerd in het Laboratorium Medische Immunologie. Dit zal ook met nieuw geïdentificeerde en gevalideerde biomarkers gebeuren zodat het kenniscentrum Sophia SLE de kwetsbare cSLE patiënt ‘state of the art’ academische diagnostiek, zorg en behandeling op maat kan bieden.

Inbedding in onderzoekslijn en/of samenwerkingsverbanden

KERNTEAM VAN DE ONDERZOEKSGROEP

– Dr Sylvia Kamphuis (kinderarts-reumatoloog/immunoloog)

– Dr Marjan Versnel (Immunoloog, Hoofd onderzoeksgroep ”auto-immuunziekten”, afdeling Immunologie)

– Research-nurse en kinderreuma-verpleegkundige Annette van Dijk (afdeling Kinderreumatologie)

– Analiste Corine van Helden-Meeuwsen (afdeling Immunologie)

– Aan te stellen op verkregen funding: arts-onderzoeker Javad Wahadat

– Patiënt-participatie: Kim Spierenburg (SLE patient; zie www.kimspierenburg.nl/ ), NVLE-lid (Rosina Zacouris), KAISZ –lid (Claudia van Hout), jongere met SLE uit het Sophia Kinderziekenhuis.

INBEDDING IN

1. Erasmus MC:

– NFU erkend expertise-centrum voor kinderen met auto-immuunziekten

– Academic Center of excellence ‘Inflammunity’ (Leider: prof.dr. JHM Hazes, Afd (kinder) reumatologie, (kinder)dermatologie, (kinder) IBD centrum, Laboratorium Algemene Chemie, Laboratorium Immunologie)

2. Nationaal:

– WAKR (Werkgroep Academische Kinderarts-Reumatologen): allen hebben hun medewerking aan de studie reeds toegezegd

– Patientenvereniging KAISZ (voor kinderen met auto- immuun systeemziekten)

– NVLE (Nederlandse vereniging voor patienten met SLE, MCTD, en sclerodermie)