Pediatric connective tissue disease

Dieneke Schonenberg Meinema, Universiteit van Amsterdam
Promotiedatum: 9 december 2022

Samenvatting Proefschrift

In de inleiding van dit proefschrift (hoofdstuk 1), wordt achtergrondinformatie gegeven over de verschillende autoimmuun- en zogenaamde ‘connective tissue’ ziekten (CTD’s) zoals Systemische Lupus Erythematosus (SLE), Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) en geLokaliseerde Sclerodermie (LS). Hoewel er in de afgelopen jaren veel progressie is geweest in vroegtijdige diagnose en behandelingen van deze ziektebeelden, zijn er nog steeds nieuwe biomarkers nodig die patiënten beter verdelen in (prognostische) groepen met verschillende ernst van de ziekte. Deze verdeling in subgroepen zal leiden tot verbeterde gepersonaliseerde keuze in behandeling, en dit zal leiden tot lager risico op onherstelbare schade en de kwaliteit van leven verbeteren ondanks het leven met een chronische ziekte.

Het eerste deel van dit proefschrift gaat over nagelriem capillaroscopie. Met dit apparaat kunnen de kleinste bloedvaatjes (capillairen) van het lichaam bij de nagelriem in beeld worden gebracht. Dit onderzoek is makkelijk uitvoerbaar en pijnloos. De bevindingen van capillaroscopie onderzoek worden beschreven bij kinderen met CTD, met de nadruk op de ernstige auto-immuunziekte childhood-onset SLE (cSLE).

In hoofdstuk 2 werd een ‘systematisch literatuuroverzicht’ gegeven van alle gepubliceerde literatuur over capillaire afwijkingen bij cSLE. We concludeerden dat deze literatuur in cSLE zeer beperkt is. In hoofdstuk 3 beschrijven we vervolgens de capillaire afwijkingen van onze eigen studie in cSLE patiënten (n=41), in vergelijking met de capillairen van vergelijkbare gezonde kinderen (n=41). cSLE patiënten lieten significant meer ‘reuzencapillairen’, ‘abnormale capillaire vormen’, ‘grote capillaire bloedingen’ en ‘pericapillaire extravasaties’ zien. Met behulp van kwalitatieve analyse werd het patroon van ‘microangiopathy’ gedetecteerd in 68.3% (28/41 patiënten) en een ‘sclerodermie patroon’ in 17.1% (7/41 patiënten), allen zonder symptomen van de ziekte sclerodermie. Vergeleken met gezonde controles werden ‘pericapillaire extravasaties’ in significant hogere aantallen per mm gezien en ook in hoger percentage van patiënten, en deze bloedingen zijn nog nooit zo in detail beschreven.

Hoofdstuk 4 beschrijft een internationale studie waarbij de capillaire afwijkingen bij kinderen met verschillende auto-immuunziekten werden beschreven, in vergelijking met gezonde controles. Patiënten met reumatische ziektebeelden lieten significant meer afwijkingen zien in vergelijking met gezonde controles; capillaire dichtheid was lager in jSSc, JDM, MCTD en cSLE en in deze ziektebeelden werden ook significant meer capillaire bloedingen gezien. Een sclerodermie patroon werd gezien in jSSc, MCTD en JDM maar ook in 15% van cSLE patiënten. In cSLE werd ook een afwijkend ‘non-specifiek’ patroon gevonden.

In hoofdstuk 5 werden de resultaten beschreven van ons longitudinaal cSLE cohort (n=53). Een capillair sclerodermie patroon (geobserveerd ooit tijdens follow-up) werd gezien in 18.9% van de patiënten en ‘micro-angiopathie’ bij 67.9%, terwijl slechts 13.2% van patiënten een normaal capillair patroon liet zien. N=33 patiënten kregen follow-up capillaroscopie waarvan 21.2% veranderingen liet zien in soort capillaire patroon over de tijd heen. Het type capillaire patroon was niet geassocieerd met de mate van ziekteactiviteit, maar wel met schade. Het optreden van Raynaud fenomeen was gelijkmatig verdeeld over alle patiënten maar anti-RNP antistoffen werden significant meer gezien in

de subgroep met sclerodermie patroon (n=7/10, Meer dan 50% van de cSLE patiënten met een sclerodermie patroon had al SLE-gerelateerde schade door de ziekte binnen 5 jaar na start van de klachten, maar zij vertoonden nog steeds geen klinische kenmerken van de ziekte sclerodermie bij follow-up. Het aantal vingers met een sclerodermie patroon was hetzelfde bij patiënten met cSLE, jSSc en jUCTD.

Het tweede deel van dit proefschrift gaat over nieuwe onderzoeksmethoden die behulpzaam zouden kunnen zijn in de behandeling van kinderen met SLE en vergelijkbare “connective tissue” ziekten.

Hoofdstuk 6 had als doel om bestaande ‘transcriptomic data’ te vertalen naar simpelere genetische signaturen die bruikbaar zijn in de dagelijkse praktijk bij cSLE patiënten. Zogenaamde “genetische signaturen” werden gemeten in longitudinale samples van twee cSLE cohorten (n=101 en n=34 patiënten). Cluster analyse verdeelde patiënten in drie exclusieve ‘fingerprints’ groepen genaamd. De geïdentificeerde gen signaturen waren geassocieerd met ziekteactiviteit en zijn passende tools om SLE patiënten te verdelen in groepen met dezelfde type immuun-activatie die toekomstige behandelingskeuzes meer richting kunnen geven.

In hoofdstuk 7 wordt een pilot studie beschreven bij patiënten met gelokaliseerde sclerodermie (LS). Hierin worden de data beschreven van nieuwe beeldvormingstechnieken bij tien patiënten met LS. Hoogfrequentie echo voor vaststellen van huiddikte, een durometer voor het meten van de hardheid van de huid en Laser Speckle Contrast Analyse (LASCA) voor dynamische evaluatie van de kleine bloedvaatjes (microcirculatie). Deze studie laat zien dat zowel metingen in microcirculatie als huiddikte/-hardheid van de aangedane huid waarde lijken te hebben als nieuwe non-invasieve instrumenten. Dit kan dus worden gebruikt bij het monitoren van ziekteactiviteit bij LS, door op een kwantitatieve manier de inflammatie in de huid te meten.

Hoofdstuk 8 beschrijft tien patiënten met een pediatrische “connective tissue” ziekte (met klinische overlap van de subtypes SLE, SSc, Sjögren syndroom en dermatomyositis). MRI beelden van de pols werden geëvalueerd door drie experts. ). Er werden uitgebreide inflammatoire afwijkingen gevonden (synovitis en tenosynovitis) in de pols bij 7/10 patiënten. Kraakbeenbetrokkenheid werd gezien in 3/10 patiënten. De klinische ziekteactiviteit, gescoord vooraf aan de MRI, werd als relatief laag gescoord (mediane visuele analoge school voor arts 19 (0-100). Geconcludeerd werd dat er ernstige inflammatoire afwijkingen in de pols aanwezig kunnen zijn terwijl de klinische ziektescores als relatief mild werd beoordeeld. Dit zijn belangrijke bevindingen omdat specifiek de pols als gewricht kwetsbaar is voor gewrichtsschade.

In hoofdstuk 9 (discussie) worden aanbevelingen beschreven voor huidige en toekomstige behoeften in patiëntenzorg en voor onderwerpen van onderzoek in cSLE, jMCTD en LS.