Safety of biologics during pregnancy in women with immune-mediated inflammatory diseases

Nafise Ghalandari, Erasmus MC
Promotiedatum: 23 februari 2023

Samenvatting

Bij een zwangerschapswens worden vrouwen met auto-immuunziekte (inclusief systemische lupus erythematodes (SLE)) geconfronteerd met extra uitdagingen. Voor verscheidene effectieve medicijnen tegen auto-immuunziektes wordt het gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden vanwege een gebrek aan data over de veiligheid voor met name het ongeboren kind. Dit is ook het geval voor de meeste zogenoemde biologische geneesmiddelen (biologicals). Aangezien het onethisch is om ongeboren kinderen bloot te stellen aan niet goedgekeurde geneesmiddelen kunnen er vóór de registratie van een nieuw geneesmiddel geen zwangerschapsgegevens verzameld worden. Ook na de registratie slaagt men er vaak niet in om  betrouwbaar bewijs met betrekking tot de veiligheid van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap te verzamelen.

Door het gebrek aan veiligheidsinformatie voor veel medicijnen blijven er voor de behandeling van zwangere vrouwen met auto-immuunziekte slechts een paar behandelopties open. Echter, deze opties zijn mogelijk niet voldoende om de ziekte van de wordende moeder onder controle te houden. Betere informatie over de veiligheid van medicijnen tijdens de zwangerschap betekent wellicht een verbreding van het aantal veilige behandelopties voor zwangere vrouwen met auto-immuunziektes.

Het doel van dit proefschrift is om het gebrek aan kennis over de veiligheid van het gebruik van biologicals tijdens de zwangerschap bij vrouwen met auto-immuunziektes zoveel mogelijk aan te vullen. Om dit doel te bereiken hebben we onderzoek gedaan met data vanuit verschillende informatiebronnen: een geneesmiddelenbewaking database: met name de EudraVigilance-database (EV database) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en het Preconceptional Counseling in Active Rheumatoid Arthritis (PreCARA)-studie van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam.

Na de introductie (hoofdstuk 1) vervolgt dit proefschrift met een overzicht van de huidige kennis over blootstelling aan biologicals tijdens zwangerschap bij behandeling van auto-immuunziektes (hoofdstukken 2 en 3); een beschrijving van het risico op aangeboren afwijkingen na blootstelling aan biologicals (hoofdstukken 4 en 5); en de overdracht van biologicals door navelstrengbloed en hun effecten op maternale vaccinatierespons (hoofdstukken 6 en 7). Vervolgens worden de nieuwe inzichten, die door dit proefschrift naar voren zijn gebracht, uiteengezet en de implicaties voor clinici en voor regelgeving besproken (hoofdstuk 8).

De meest relevante hoofdstuk voor patiënten met lupus was hoofdstuk 5: 

Hoofdstuk 5 Het dilemma van behandeling met belimumab tijdens de zwangerschap: resultaten van een retrospectief onderzoek in EudraVigilance

Door het gebrek aan informatie over het gebruik van belimumab tijdens de zwangerschap en het feit dat het middel van belang is voor de behandeling van vrouwen met systemische lupus erythematodes (SLE), is de EV database gebruikt om hier een ​​beter inzicht in te krijgen. Een beperking van geneesmiddelenbewaking databases is de moeilijkheid om een directe vergelijking te maken tussen de verkregen EV-data met data buiten de database. Daarom is in een specifieke benadering de mate van blootstelling aan belimumab in relatie met (on)gunstige zwangerschapsuitkomsten onderzocht. De gerapporteerde foetale uitkomsten bij SLE-patiënten die in het eerste trimester stopten met het gebruik van belimumab zijn vergeleken met de zwangerschapsuitkomsten van degenen die de behandeling met belimumab tijdens het eerste trimester of daarna voortzetten. Analyse van de rapporten uit de EV-database toonde aan dat in de gevallen waarin belimumab werd voortgezet tijdens de zwangerschap het percentage foetale sterfte niet toenam in vergelijking met gevallen waarin belimumab werd stopgezet vóór of tijdens het eerste trimester. De meldingspercentages van vroeggeboorte en een laag geboortegewicht waren hoger – hoewel niet statistisch verschillend – in de laatste groep. De gegevens leverden geen bewijs dat belimumab het risico op foetale schade verhoogt.

Algemene discussie

Implicaties voor clinici zijn dat een gedeelte van biologicals (certolizumab pegol, etanercept, infliximab en adalimumab beherend tot zogenaamde TNF-remmers groep) veilig tijdens de zwangerschap gebruikt kunnen worden, mits ze op de aanbevolen zwangerschapsweken worden gestopt. Bij nakomelingen van moeders die een van deze vier middelen gebruiken, kan de passieve immuniteit tegen maternale kinkhoest-vaccinatie lager zijn. Eventueel kunnen extra maatregelen genomen worden voor bescherming tegen kinkhoest.

In de praktijk moet voor gebruik van andere biologicals (niet behorend tot TNF-remmers, hierna non-TNF-remmers benoemd) tijdens de zwangerschap, een individuele afweging worden gemaakt. Aangezien men de schadelijke effecten van SLE op moeder en foetus niet mag negeren, moet het voortzetten van de behandeling met belimumab worden afgewogen tegen het staken uit voorzorg vanwege een gebrek aan data. Wanneer het risico op opvlamming van SLE tijdens de zwangerschap hoog is, is voortzetting van de behandeling met belimumab tijdens het eerste trimester gerechtvaardigd.

Implicaties voor de regelgeving zijn dat het gebruik van geneesmiddelenbewaking databases een prominentere rol kan spelen bij het onderzoek naar het gebruik van biologicals tijdens de zwangerschap. Het regelmatig bijwerken van de bijsluiters is nodig voor een betere en ‘up-to-date’ klinische besluitvorming. Een training voor artsen over doelmatige interpretatie van data uit de geneesmiddelenbewaking databases kan van toegevoegde waarde zijn om de implicaties in praktijk beter te begrijpen en toe te passen.