Korte samenvatting proefschrift Emilie C. Rijnink
Promotie donderdag 12 oktober 2017 11:15u het Groot Auditorium van het Academiegebouw te Leiden
Door het systemische karakter kent systemische lupus erythematosus (SLE) veel verschillende uitingsvormen. De diagnose SLE wordt gesteld op basis van een combinatie van symptomen en bloeduitslagen, waarbij andere ziektes moeten worden uitgesloten. Artsen kunnen bij het stellen van de diagnose zich richten tot classificatiecriteria voor SLE zoals opgesteld door de American College of Rheumatology (ACR) en meer recent door de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC). Om de diagnose SLE te stellen moet een patiënt ten minste aan vier criteria voldoen, waarvan ten minste een “klinisch criterium” en ten minste een “immunologisch criterium”. Los van de conventionele eis om aan minstens vier criteria te voldoen, kan de diagnose SLE laagdrempeliger gesteld worden in het geval van nierontsteking passend bij lupus (op basis van een nierbiopsie) en de aanwezigheid van ANA of anti-DNA afweerstoffen.
Omdat SLE valt onder de zogenaamde “reumatische” ziektes, waarbij er veelal ontsteking is van gewrichten, botten, spieren of bindweefsel, worden patiënten met SLE veelal behandeld door reumatologen. Classificatiecriteria voor SLE zijn dan ook gebruikelijk ontwikkeld om patiënten met SLE te kunnen onderscheiden van patiënten zonder SLE zoals men deze zou kunnen treffen in de spreekkamer van de reumatoloog. Echter, ook andere medisch specialisten komen in aanraking met patiënten met SLE. Het is duidelijk dat de patiëntengroep waarvan patiënten met SLE bij andere specialismes moet worden onderscheiden andere soorten ziektes heeft dan de patiënten in de reumatologieklinieken. Bijvoorbeeld, een reumatoloog moet een patiënt met “reuma” en gewrichtspijn kunnen onderscheiden van een patiënt met SLE met gewrichtspijn, terwijl een dermatoloog een patiënt met rode huiduitslag ten gevolge van SLE moet kunnen onderscheiden van een patiënt met een rode huiduitslag en een andere huidziekte. Waarschijnlijk kunnen criteria voor SLE niet zonder meer worden toegepast door verschillende specialisten. De vraag is of de classificatiecriteria voor SLE ook toepasbaar zijn voor andere specialisten dan reumatologen.
In hoofdstuk 2 van dit proefschrift is onderzocht hoe de SLICC en ACR criteria voor SLE presteren als deze worden toegepast bij patiënten met nierziekten die worden gezien door artsen die gespecialiseerd zijn in nierziekten, zogenoemde “nefrologen”. De patiënten in deze studie hadden een nierziekte waarvoor een nierbiopsie werd verricht voor de diagnose. Heel suggestief voor lupus nefritis is het “full house” patroon bij immunofluorescentie. Immunofluorescentie is een techniek waarbij antistoffen en andere eiwitten van het immuunsysteem zichtbaar kunnen worden gemaakt op weefselniveau door middel van fluorescentie. Omdat SLE wordt gekenmerkt door de aanmaak van veel antistoffen en andere eiwitten van het immuunsysteem leidt dit in veel gevallen tot een sterk positieve aankleuring bij immunofluorescentie – vandaar het zogenoemde “full house patroon”. In hoofdstuk 2 zijn 149 patiënten met een dergelijk patroon onderzocht. Een deel van deze patiënten bleek daadwerkelijk SLE (79%) te hebben en een deel niet (21%). Vervolgens werd gekeken hoe deze klinische diagnoses zich verhouden tot de diagnoses die gesteld zouden worden op basis van de classificatiecriteria. De SLICC criteria bleken van nut te zijn om patiënten met SLE te kunnen detecteren: alle patiënten met de klinische diagnose SLE voldeden aan ten minste vier SLICC criteria. De ACR criteria daarentegen detecteerden 95% van de patiënten met SLE. Het laagdrempelige criterium van de SLICC classificatie, waarbij alleen de aanwezigheid van lupus nefritis in combinatie met ANA en/of anti-DNA antistoffen genoeg is voor de diagnose, bleek niet van toegevoegde waarde te zijn. Het bleek zelfs dat het toepassen van dit laagdrempelige criterium van de SLICC classificatie resulteerde in het onterecht stellen van de diagnose SLE bij drie patiënten.
In hoofdstuk 3 is dezelfde groep patiënten onderzocht als in hoofdstuk 2. De focus in hoofdstuk 3 lag op het onderscheid tussen patiënten met en zonder SLE. Onder de 32 patiënten zonder SLE was de oorzaak van de nierziekte met full house immunofluorescentie in de meerderheid (63%) onbekend. De overgebleven (38%) patiënten had een nierziekte passend bij een andere diagnose dan lupus nefritis; er werd dus een oorzaak gevonden. Er werden opvallende verschillen gevonden tussen patiënten met en zonder SLE. Opvallend was dat patiënten zonder SLE eerder eindstadium nierfalen bereikten dan patiënten met SLE. Het is dus belangrijk om deze groep patiënten te herkennen en te onderscheiden.
Net als SLE zelf is lupus nefritis erg variabel wat betreft de klinische verschijnselen en beloop. Deze klinische variabiliteit reflecteert het brede spectrum van afwijkingen die men kan zien op weefselniveau in een nierbiopsie onder de microscoop – zogenaamde “histologische” afwijkingen. De histologische afwijkingen in lupus nefritis zijn geclassificeerd volgens de International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) classificatie voor lupus nefritis. De meest ernstige klassen van lupus nefritis – de klassen III en IV – zijn gedefinieerd als nierbiopsieën waarbij respectievelijk minder of meer dan 50% van de glomeruli (bloedfilterlichaampjes) zijn ontstoken. Deze ernstige vorm van nefritis kan leiden tot eindstadium nierfalen en overlijden. Volgens de huidige richtlijnen voor de behandeling van lupus nefritis, moeten alle patiënten met klasse III/IV lupus nefritis worden behandeld met zware afweeronderdrukkende medicijnen, waaronder prednison en vormen van chemotherapie. Deze medicijnen kunnen gepaard gaan met ernstige bijwerkingen zoals onvruchtbaarheid, ontwikkeling van kanker en infecties. Echter, het op één hoop gooien van verschillende vormen en gradaties van ontsteking in klasse III/IV maskeert mogelijk kenmerken die wellicht zouden kunnen aangeven dat een patiënt een milder of juist een agressiever beloop van de ziekte zal hebben. Het gevolg van deze grote mengeling van afwijkingen in klasse III/IV is dat er wordt opgelegd dat alle patiënten behandeld moeten worden met deze zware medicijnen ongeacht de ernst van de ontsteking. Als kenmerken van een milder of juist agressiever beloop zouden bestaan, zouden sommige patiënten wellicht te veel van deze zware behandeling krijgen, terwijl andere patiënten misschien zelfs nog zwaarder behandeld zouden moeten worden. Deze hypothese is onderzocht in het tweede deel van dit proefschrift.
Het natuurlijke beloop (zonder therapie) van klasse III/IV lupus nefritis is onderzocht in hoofdstuk 4. Het doel van deze studie was om een subgroep aan te tonen van patiënten met een gunstige uitkomst die wellicht zouden kunnen profiteren van behandeling zonder de zware afweeronderdrukkende medicijnen. Uit de archieven zijn 101 patiënten met klasse III/IV lupus nefritis geïdentificeerd, waarvan drie patiënten in het verleden om verschillende redenen in strijd met de behandelrichtlijnen niet behandeld bleken te zijn geweest met afweeronderdrukkende medicijnen. Deze drie patiënten lieten een gunstig beloop zien wel 9-24 jaar na nierbiopsie. Deze drie patiënten zijn bewijs voor het bestaan van het subgroep van patiënten met klasse III/IV lupus nefritis met een gunstig natuurlijk beloop. De huidige richtlijnen leiden daarom in een aantal gevallen tot overbehandeling van patiënten met lupus nefritis.
In hoofdstuk 5 is verder onderzocht welke kenmerken mogelijk van belang kunnen zijn om de uitkomst van patiënten met lupus nefritis te kunnen voorspellen. In deze studie zijn 105 patiënten met verschillende klassen lupus nefritis volgens de eerdergenoemde ISN/RPS classificatie onderzocht. Vijftig histologische kenmerken en tien klinische kenmerken werden getest of deze al dan niet verband hielden met verschillende uitkomsten met betrekking tot de nierfunctie. Dit onderzoek liet duidelijk zien dat het voorspellen van deze uitkomsten beter kan dan momenteel gebeurt aan de hand van ISN/RPS klassen. Een arts kan aan de hand van de kenmerken die zijn gevonden bepalen of een patiënt waarschijnlijk een agressief beloop van de ziekte zal hebben en zware behandeling moet starten, of dat er een wat meer terughoudende aanpak op zijn plaats is.
In tegenstelling tot lupus nefritis, waarover relatief veel bekend is, is neuropsychiatrische lupus waarschijnlijk de minst begrepen uitingsvorm van SLE. Ongeveer 15-80% van de patiënten met SLE krijgt op enig moment een uiting van neuropsychiatrische lupus. Bij neuropsychiatrische lupus is er ontsteking van de hersenen of van zenuwen, hetgeen kan leiden tot uiteenlopende verschijnselen zoals hoofdpijn, epilepsie, psychose, een hersenbloeding of –infarct, depressie en aantasting van zenuwen in ledematen. De moeilijkheid om neuropsychiatrische lupus te diagnosticeren kan worden verklaard door de afwezigheid van duidelijke definities voor de diagnose, de afwezigheid van een test die met 100% zekerheid neuropsychiatrische lupus kan vaststellen en de grote verscheidenheid aan neuropsychiatrische symptomen. Omdat het nemen van een biopsie uit het brein vaak praktisch niet mogelijk en niet wenselijk is, is er ook weinig bekend over wat daadwerkelijk de patronen van schade en ontsteking zijn op weefselniveau.
In dit proefschrift is getracht om de schade op weefselniveau van neuropsychiatrische lupus beter in kaart te brengen (hoofdstuk 6). Hiervoor is een studie uitgevoerd gebruikmakend van hersenweefsel van overleden lupuspatiënten met en zonder uitingen in het centraal zenuwstelsel, alsmede van patiënten die zijn overleden zonder lupus. Als mechanisme van ontsteking is het complementsysteem onderzocht, omdat dit systeem mogelijk een link kan zijn tussen ontsteking door antistoffen en het ontstaan van stolsel en zuurstoftekort. Eiwitten van het complementsysteem worden gebruikt bij het opruimen van verbindingen of “complexen” met antistoffen in het bloed. In hoofdstuk 6 is beschreven dat de zogenaamde “klassieke” complementeiwitten in verhoogde mate werden gevonden in de hersenen van SLE-patiënten zowel met als zonder neuropsychiatrische manifestaties, maar niet in patiënten zonder SLE. Een belangrijke conclusie van dit onderzoek is dat het complementsysteem een belangrijke speler is betrokken bij het berokkenen van neurologisch schade in neuropsychiatrische lupus en mogelijk ook een belangrijk doelwit van behandeling kan zijn. Complementremmers worden momenteel al toegepast bij een aantal andere ziektes, maar kunnen mogelijk ook goed werken bij neuropsychiatrische lupus.
Aangezien de oorzaak van SLE nog steeds onbekend is en beter begrip van oorzakelijke factoren kan helpen om de diagnose te stellen of om gerichte behandelingen aan te wijzen, is hier verder onderzoek naar gedaan. De observaties dat SLE met name voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare levensfase en zwangerschap van invloed is op het ontstaan en beloop van SLE, zijn er veel theorieën over het verband tussen zwangerschap en het ontstaan van SLE. In de jaren 90 is voor het eerst aangetoond dat tijdens de zwangerschap cellen van het ongeboren kind of “foetus” via de placenta in de bloedstroom van de moeder terecht kunnen komen en wel tot 27 jaar na de bevalling daar kunnen blijven. Dit fenomeen wordt ook wel “chimerisme” genoemd, een fenomeen omschreven door het voorkomen van cellen in een individu die afkomstig zijn van een ander individu. De voornaamste bron van chimerisme is zwangerschap, waarbij er uitwisseling van cellen van moeder naar kind en vice versa plaatsvindt via de placenta. Zo is het mogelijk dat chimere cellen verkregen tijdens de zwangerschap een immuunreactie teweegbrengen, resulterend in een auto-immuun ziekte als SLE. Echter is nooit aangetoond dat de hoeveelheid chimere cellen daadwerkelijk is verhoogd in organen van zwangere vrouwen. In hoofdstuk 7 is gevonden dat de hoeveelheid mannelijke chimere cellen (met een Y chromosoom) in organen van vrouwen overleden tijdens de zwangerschap van een zoon is verhoogd ten opzichte van de hoeveelheid lang na de zwangerschap. Deze bevinding maakt chimerisme verkregen via de zwangerschap een intrigerende mogelijke oorzaak van een auto-immuunziekte als SLE.
De hoeveelheid chimerisme die achterblijft na de zwangerschap verschilt tussen vrouwen en is mogelijk gerelateerd aan de reactie van het immuunsysteem van de moeder op de cellen afkomstig van het kind. Weinig is bekend over hoe het immuunsysteem normaal reageert op cellen afkomstig van een kind en hoe de balans kan verschuiven in het geval van auto-immuunziekte. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 8 was om het voorkomen en oorsprong van chimere cellen in vrouwen met SLE in kaart te brengen vergeleken met gezonde vrouwen. We vonden dat chimerisme vaker voorkwam in het bloed van vrouwen met SLE vergeleken met gezonde vrouwen. Chimerisme was in de moeders vaker afkomstig van hun kind dan van hun eigen moeder. In vrouwen met SLE kon het chimerisme afkomstig zijn van verschillende familieleden, terwijl in gezonde vrouwen het chimerisme altijd afkomstig was van slechts een familielid. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat chimerisme een rol speelt in SLE.