Systemische sclerose: kunnen we patiënten die risico lopen op ziekteprogressie identificeren?

Nina van Leeuwen, LUMC Leiden
Co-promotor Jeska de Vries-Bouwstra

Doel

Het doel van dit proefschrift is om biomarkers te identificeren die we kunnen gebruiken in de risico classificatie van systemische sclerose (SSc) patiënten. Het identificeren van de juiste biomarkers draagt bij aan het individualiseren van de gezondheidszorg, voorspellen van een patiënt zijn of haar ziektebeloop en het helpt ons om patiënten op de meest effectieve en efficiënte manier te vervolgen en te behandelen.

Belangrijkste bevindingen van dit proefschrift

Deel I: de impact van systemische sclerose op patiënten
In dit proefschrift hebben we onder andere onderzocht wat voor impact SSc op het leven van een patiënt heeft. Wij zagen dat zelfs bij recent gediagnosticeerde patiënten met milde ziekte de impact van SSc al heel groot kan zijn. Patiënten maakten zich zorgen over hoe de toekomst eruit gaat zien en vinden de onvoorspelbaarheid van de ziekte lastig om mee te leven. Een groot deel van de patiënten ervaarde veel stress door de informatie die ze vonden op het internet, en ook het begrip vanuit de omgeving werd als lastig ondervonden. Wij hopen dat er steeds meer erkenning en herkenning is voor deze ziektepercepties, omdat ze een belangrijke rol spelen in het ziektebeloop. Met betere herkenning en informatie voorziening over de ziekte hopen we dat we patiënten beter kunnen helpen door ook meer aandacht te besteden aan de ziektepercepties van de patiënt en niet enkel te kijken naar de lichamelijke klachten. Kwaliteit van leven bij patiënten met SSc wordt voornamelijk beïnvloed door Raynaud, maagdarm en functionele klachten (handfunctie, zes minuten looptest, mondopening). Dit is erg belangrijk om mee te nemen in de ontwikkeling van studies en nieuwe medicamenten. De aandacht wordt veelal gericht op hart en long klachten omdat deze levensbedreigender zijn, echter als we naar de kwaliteit van leven kijken zien we dat het ook belangrijk is om meer behandelopties te ontwikkelen die gericht zijn op verbetering van symptomen die van invloed zijn op de kwaliteit van leven.

Deel II: ziekte progressie in systemische sclerose patiënten
Om betere voorspellingen te kunnen doen over het ziektebeloop is het ook nodig het ziektebeloop goed in kaart te brengen. Derhalve hebben we in het Leiden cohort gekeken hoe vaak ziekteprogressie op de verschillende orgaansystemen voorkwam. Wij vonden dat ziekteprogressie gedurende het ziektebeloop in 52% van de patiënten plaatsvindt. Huidprogressie wordt vaak als eerst in het ziektebeloop gezien, terwijl hart en/of long progressie ook later in het ziektebeeld op kan treden. Een van onze studies richtte zich voornamelijk op maagdarm klachten, omdat dit veel voorkomt en een grote impact heeft op de kwaliteit van leven in SSc. Een toename van maagdarm klachten zagen we in een kwart van de patiënten en immunosuppressieve behandeling leek hier weinig invloed op te hebben. Gezien de ziekte zo heterogeen is en ziekteprogressie nog steeds in een groot deel van de patiënten (48%) niet voorkomt, hebben we een voorspel model ontwikkeld om de patiënten met een laag risico op progressie te herkennen. Met behulp van machine learning hebben we een evidence based manier gevonden om patiënten in risicogroepen voor ziekteprogressie te classificeren en daardoor de zorg aan te kunnen passen op individuele behoeften. Met dit model lukte het ons om de laag risico patiënten te herkennen, en voor deze patiënten groep is een jaarlijkse uitgebreide controle niet nodig, omdat de kans op toename van klachten heel klein is. Dit nieuw ontwikkelde voorspelmodel kan ons helpen de zorg meer individueel gericht te maken (value based health care), wat weer kan bijdragen aan kwaliteit van leven, zorg efficiëntie en effectiviteit.

Deel III: biomarkers in systemische sclerose
In de derde sectie van dit proefschrift zijn we verder ingegaan op de eerder in de literatuur beschreven biomarkers, namelijk de SSc specifieke antistoffen (anti-centromeer antistof en anti-topoisomerase antistof)  en de mate van microangiopathie, welke wordt beoordeeld middels nagelriemscopie. In onze studies hebben we gevonden dat de mate van microangiopathie geassocieerd is met de ernst van de ziekte, daarnaast zagen we ook dat patiënten met de anti-topoisomerase antistof zich vaak met meer vaatafwijkingen presenteerde. In deze studie vonden we ook dat de hoogte van de antistof levels geassocieerd zijn met de mate van microangiopathie, dit zou kunnen betekenen dat de vaatafwijkingen en het immuunsysteem op elkaar inspelen in het ziekteproces. De exacte pathofysiologie van SSc is nog niet bekend, en hoe/of de vaatafwijkingen, antistoffen en fibrose aan elkaar gelinkt zijn weten we op dit moment ook nog niet exact. Om te onderzoeken of de antistof levels inderdaad een belangrijke rol spelen hebben we met vijf Europese centra samengewerkt. In deze studie hebben we uitgezocht of de anti-centromeer antistof (ACA) reactie ons verder kan helpen met het voorspellen van welke patiënten ziekteprogressie ontwikkelen. In deze studie werden ook patiënten geïncludeerd die nog niet aan de SSc criteria voldeden maar wel in een pre-fase van de ziekte zaten (very early SSc). Wij hebben de ACA isotypes gemeten in patiënten met de diagnose SSc met en zonder orgaanbetrokkenheid en in een groep ACA positieve very early SSc patiënten. De ACA IgG levels waren hoger in patiënten met ernstigere ziekte, en waren ook hoger in patiënten die ziekte progressie laten zien. Dit zou kunnen betekenen dat we in de toekomst de ACA IgG levels kunnen gebruiken als biomarker voor risico classificering.

Tot slot

De studies in dit proefschrift hebben geleid tot meer inzicht over de impact van SSc op gezondheidsuitkomsten en over ziektepercepties. Daarnaast hebben we meer inzicht gekregen in het ziektebeloop en de frequentie van ziekteprogressie, de rol van de SSc specifieke antistoffen en de mate van microangiopathie. Het is belangrijk de patiënt centraal te houden waarbij we moeten kijken naar de meest invaliderende manifestaties voor de patiënt. We hebben gezien dat de mate van microangiopathie en de antistoffen een belangrijke rol kunnen spelen in risico classificatie. Het onderzoek binnen SSc blijft doorgaan en er staan nog veel vragen open, maar dit proefschrift heeft ons weer een stap verder gebracht in het begrijpen van de ziekte en de optimalisatie van de patiënt behandeling.