Laura van Dam, LUMC Leiden
Promotiedatum 22 februari 2022

ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) en systemische lupus erythematosus (SLE) zijn zeldzame autoimmuunziekten die ontstekingen in verschillende organen veroorzaken. Beide ziekte worden gekenmerkt door specifieke witte bloedcellen, de B-cellen, die antistoffen produceren gericht tegen het eigen lichaam. In AAV worden deze antistoffen ANCAs genoemd, welke gericht zijn tegen de bestanddelen van een neutrofiel; specifiek PR3-ANCA of MPO-ANCA. In SLE zijn er verschillende antistoffen gericht tegen bestanddelen van het DNA.

Het doel van mijn proefschrift was om meer inzicht te krijgen in het mechanisme van deze ziekten, met name gericht op de rol van neutrofiel extracellulaire traps (NETs), deze autoantistoffen en de autoreactieve B-cellen. Om zo de individuele gepersonaliseerde behandelingen en de klinische zorg voor deze patiënten te kunnen verbeteren.

Neutrofielen zijn de meest voorkomende witte bloedcellen in ons lichaam die een belangrijke rol spelen in de verdediging tegen ziekteverwekkers. Onder andere doordat ze hun eigen DNA uit kunnen spuwen om ziekteverwekkers te vangen en te doden, wat NETose wordt genoemd.

Onze studies bevestigen dat NETs een belangrijke rol spelen in het ziektemechanisme van AAV en SLE. Stoffen in het bloed van deze patiënten stimuleerden het vormen van NETs. Opvallend was dat NETs op een andere manier gevormd werden en er ook anders uit zagen in AAV versus SLE. Maar de mate van NET vorming associeerde voor beide ziekten met ziekteactiviteit.

De conventionele behandeling van SLE patiënten betreft middelen die de afweer in brede zin onderdrukken, zoals prednison, cellcept en cyclofosfamide. B-cell therapieen zijn nieuwere veelbelovende behandelingen in SLE, die gerichter werken. In dit proefschrift hebben we verschillende B-cell therapieen onderzocht. Autoantistoffen werden effectief bestreden door de gecombineerde behandeling met rituximab en belimumab in SLE patiënten. Ook was er minder NET vorming en minder ziekteactiviteit. Alleen rituximab of alleen bortezomib waren minder effectief.

De huidige standaardbehandeling van ernstige ANCA geassocieerde vasculitis is rituximab of cyclofosfamide in combinatie met prednison als inductie behandeling met erna herhaaldelijke rituximab infusen als onderhoudsbehandeling.

Echter, na behandeling met RTX, hebben AAV patiënten een relatief hoog risico op een relapse als ze geen onderhoudsbehandeling krijgen. Het monitoren van ANCAs en B-cellen na RTX behandeling is waardevol om ziekteopvlammingen te voorspellen. Relapses vonden meestal plaats als ANCAs persisteerde of terugkwam na de behandeling, vaak in combinatie met de terugkeer van B-cellen. De afwezigheid van ANCA en B-cellen was sterk voorspellend voor remissie. Door ANCA en B cellen te meten na RTX kunnen individuele behandelingen beter gestuurd worden en potentiele relapses voorkomen worden.

Met normale technieken zijn B cellen tot 6 maanden na RTX niet goed te meten. Maar door middel van een speciale techniek zagen we dat B-cellen sterk daalden maar altijd aantoonbaar bleven na RTX. Ook ANCA-specifieke geheugen B-cellen bleven aantoonbaar, wat er op wijst dat ook na RTX er nog steeds autoimmuniteit aanwezig is.

Concluderend toont dit proefschrift aan dat de vorming van NETs een belangrijke pathofysiologische rol speelt in zowel AAV als SLE. Daarnaast hebben we meer inzicht gekregen in de processen die ten grondslag liggen aan autoantistof vorming en hebben we handvaten geboden voor immunomonitoring na B-cel therapie in AAV en SLE patienten.