Buitenlandstage in Baltimore, VS  van Javad Wahadat, Erasmus MC

Beknopte Motivatie

“Ubi volentia est, via est” ook wel bekend als “waar een wil is, is een weg”  en ik ben van plan deze te vinden. Afkomstig uit een derde wereld land, gevlucht uit een oorlogssituatie heb ik aan den lijve ondervonden wat de waarde van een arts kan zijn. Wanneer elke andere levensbehoefte wegvalt is enkel medische deskundigheid hetgeen een mens nodig heeft. Het werkterrein van een arts bestaat niet alleen uit het medisch handelen maar strekt zich ook uit tot het leveren van een bijdrage aan de medische wetenschap.  Tegenwoordig zijn de wereld van medicijnen en research namelijk onlosmakelijk met elkaar verbonden en het verrichten van onderzoek is in mijn opinie een verantwoordelijkheid van ieder toekomstig arts. Immers, deze wetenschap is continue aan het veranderen. Graag wil ik ook mijn bijdrage kunnen leveren. Doordat mijn ambitie is ondersteund door de academische kennis die ik de afgelopen 5 jaar heb opgedaan, wil ik deze kennis gebruiken om iets voor de medische wetenschap te doen.

Mijn specifieke interesse gaat uit naar immunologisch onderzoek, met name naar de kinderreumatologie. Momenteel ben ik werkzaam op de afdeling immunologie van het EMC. Op deze afdeling zijn er verschillende projecten gaande waarvan één over kinderen met Systemische lupus Erythematosus (cSLE). cSLE is een chronische ziekte die de kwaliteit van leven ernstig beïnvloed.

Aangezien het pathogenetisch mechanisme van SLE nog niet is ontrafeld, is therapie enkel gebaseerd op symptoombestrijding, met dikwijls ernstige bijwerkingen tot gevolg. Echter wordt door huidig onderzoek steeds meer bekend over SLE en de rol van interferon (IFN) in het pathogenetisch mechanisme. Verschillende data tonen aan dat een gedeelte van de kinderen met SLE een zogenaamd positieve IFN handtekening hebben. Dit nieuwe inzicht in het pathogenetisch mechanisme  biedt mogelijkheden voor ontwikkeling van gerichte therapie.

In ons lab hebben wij materiaal van een unieke database van 23 kinderen met cSLE die geruime tijd (soms wel 3 jaar) gevolgd zijn. Hiervan hebben we naast klinische gegevens ook bloedmateriaal verzameld waarin deze IFN handtekening bepaald kan worden. De eerste resultaten zijn veelbelovend maar om deze chronische ziekte beter te begrijpen willen wij onze kennis delen en uitbreiden door een samenwerking te starten met het lab van Dr. Felipe Andrade aan het Johns Hopkins University in Baltimore.

Deze unieke mogelijkheid biedt kansen voor nieuwe ideeën binnen de wereld van immunologie op gebied van inzicht en behandeling van auto-immuunziekte en kan daarnaast het begin zijn van nauwere samenwerking tussen de twee afdelingen. Helaas beschik ik niet over voldoende financiële ondersteuning voor dit project vandaar dat ik u vraag om een bijdrage.

Beknopte Uitleg Project

In de afgelopen jaren zijn er verschillende abnormale processen beschreven die een potentiele rol hebben in het pathogenetisch mechanisme van auto-immuun ziektes als de ziekte van Sjogren (pSS) en Systemische Lupus Erythematosus (SLE). Zoals eerder al aangekaart is een veel bestudeerde en interessante proces de aanwezigheid van een zogenaamde Interferon (IFN) handtekening welke correleert met de ziekteactiviteit van deze patiënten. Dit betekend dat genen die geïnduceerd worden door het stofje IFN een verhoogde activiteit laten zien wat er weer op duidt dat IFN in verhoogde mate aanwezig is. Er zijn veel ideeën over hoe de IFN cascade wordt gereguleerd maar recente data benadrukken de rol van het Ro52 eiwit in de initiatie van dit proces. Het Ro52 eiwit bezit E3 ligase activiteit -belangrijk bij ubiquitinatie- en wordt gecodeerd door de Ro52 gen dat in de literatuur is beschreven als TRIM21. Ubiquitinatie is een post-translationele proces dat belangrijk is bij de degradatie en activatie van verschillende eiwitten. Het ontbreken van de Ro52 eiwit kan er dus ervoor zorgen dat bepaalde eiwitten, die niet zijn geïnactiveerd, de IFN cascade aanzetten. 

Onderzoekers hebben al eerder verhoogde waardes van antistoffen tegen Ro52 eiwitten in het bloed van patiënten met SLE en pSS getoond en verschillende data suggereren dat deze eiwit geïnnerveerd kan worden door IFN zelf. De vraag of de IFN cascade en de anti-Ro52 antistoffen aan elkaar gerelateerd zijn in de pathogenese van auto-immuunziektes is nog niet duidelijk.  Hoewel onze voorgaande data hebben getoond dat pSS patiënten met anti-Ro52 antistoffen een verhoogde IFN score hebben.  Anti-Ro52 antistoffen zijn geassocieerd met fotosensitiviteit, het fenomeen van Raynaud en cytopenie, echter is de klinische presentatie van patiënten met deze antilichamen zeer divers, wat erop kan duiden dat subtypes van anti-Ro52 antistoffen voor een veranderde pathogenetische cascade zorgen.

Het Ro52 eiwit is opgebouwd uit een RING, B-box, Coiled coil en een B30.2/PRYSPRY domein. Recent gepubliceerde data hebben subgroepen van Ro52-antistoffen gevonden die gericht zijn tegen het RING domein van de Ro52 eiwit. Deze antistoffen zorgen voor de ubiquitinatie van IRFs, die zijn beschreven als transcriptie factoren van IFN. Echter blijft het de vraag of deze “functionele” antistoffen een pathogenetische marker in IFN positieve auto-immuun ziektes kunnen zijn. Om deze redenen is het doel van deze studie om de aanwezigheid van (non)-functionele antistoffen aan te tonen in een cohort van kinderen met SLE en deze waarden te correleren met de IFN score. Bovendien zullen wij kijken of patiënten met deze functionele antilichamen zich presenteren met een typerend klinische presentatie.