Towards a better future for children with SLE: connecting bench to bedside
Javad Wahadat, Erasmus MC
Promotiedatum: 27 februari 2024
Beknopte omschrijving van het onderzoek
Systemische lupus erythematosus (SLE) is een ernstige en potentieel levensbedreigende auto-immuunziekte. SLE bij kinderen (cSLE) is ernstiger dan bij volwassenen en heeft een aanzienlijke invloed op de kwaliteit van leven, onderwijsprestaties en werk, waarbij ten minste de helft van de patiënten geen betaalde baan heeft als jongvolwassene. Voor de leeftijd van 30 jaar zal 5-10% van de cSLE-patiënten zijn overleden als direct gevolg van SLE, of secundair door infecties of hart- en vaatziekten. Op 30-jarige leeftijd heeft de meerderheid van de overlevende patiënten onherstelbare schade ontwikkeld door de ziekte of door de medicamenteuze behandeling van de ziekte, waarbij met name prednison voor ernstige schade kan zorgen.
Drie mogelijke benaderingen dragen bij aan de verbetering van de behandeling van cSLE. In de eerste plaats lijkt de introductie van het “treat-to-target” (T2T) concept een recent ontwikkelde therapeutische strategie, waarbij de behandeling wordt aangepast op basis van de ziekteactiviteit om remissie of lage ziekteactiviteit te bereiken een goede optie. Hoewel dit concept is uitgewerkt voor SLE bij volwassenen, is de haalbaarheid ervan bij kinderen met SLE nog niet onderzocht. Ten tweede kunnen therapeutische interventies worden geoptimaliseerd door meetbare biomarkers te identificeren, zoals Type I interferonen (IFN-I), die een cruciale rol spelen in de pathogenese van SLE. Medicijnen die de IFN-I-route blokkeren, vertonen veelbelovende resultaten. Een derde strategie om de behandeling te optimaliseren, omvat het combineren van eiwit- en genprofielen die geassocieerd zijn met ziekteactiviteit, zodat deze kunnen worden gebruikt om patiënten te identificeren waarvan de ziekte door dezelfde routes wordt aangestuurd, waardoor de behandeling hierop kan worden afgestemd.
Hoofdstuk 2 illustreert dat het nastreven van een staat van lage ziekteactiviteit, LLDAS, een haalbaar behandelingsdoel is voor kinderen met systemische lupus erythematosus (SLE). In een Rotterdams cohort bereikten alle kinderen LLDAS binnen een mediane tijd van zes maanden. Vroegtijdige toediening van immunosuppressiva bleek het gebruik van corticosteroïden te kunnen beperken, wat naar verwachting gunstige langetermijnresultaten zal opleveren, waaronder verminderde orgaanschade en minder ziekteopvlammingen.
Hoofdstuk 3.1 presenteert bevindingen waaruit blijkt dat een subset van kinderen met cSLE een verhoogde expressie vertoont van type I interferonen (IFN-I), ook bekend als de IFN-I handtekening. Opmerkelijk is dat bij deze patiënten de expressie van endoplasmatische en cytoplasmatische receptoren, die verantwoordelijk kunnen zijn voor het stimuleren van IFN-I productie, verhoogd is ondanks het gebruik van verschillende medicijnen. Het blokkeren van het TBK-1-eiwit, een component van de IFN-I signaalroute, kan deze handtekening remmen en biedt mogelijk een nieuw therapeutisch aangrijpingspunt.
Hoofdstuk 3.2 onderzoekt met een in vitro model hoe verschillende veelgebruikte medicijnen in SLE de productie van IFN-I beïnvloeden. Aangezien de geteste medicijnen geen effect leken te hebben op de productie van IFN-I via de cytoplasmatische routes, suggereert dit dat de aanhoudende productie van IFN-I waarschijnlijk via deze receptoren verloopt.
Hoofdstuk 3.3 beschrijft een uitgebreide longitudinale cohortstudie waarin zowel de IFN-I handtekening als de concentratie van IFN-I eiwitten werden gemeten. De IFN-I handtekening bleef relatief stabiel gedurende drie jaar en vertoonde geen significante associatie met ziekteactiviteit. In tegenstelling hiermee vertoonde de concentratie van IFN-alpha2 in het bloed schommelingen en was wel geassocieerd met veranderingen in ziekteactiviteit. Dit benadrukt de relevantie van de gebruikte methode voor het meten van IFN-I activiteit als biomarker voor ziekteactiviteit.
Hoofdstuk 4.1 vertaalt genexpressieprofielen die geassocieerd zijn met cSLE naar vier eenvoudigere genhandtekeningen die mogelijk toepasbaar zijn in de klinische praktijk. Deze handtekeningen kunnen patiënten indelen in groepen met vergelijkbare ziekteactiviteitsprofielen. In Hoofdstuk 4.2 worden deze genhandtekeningen gecombineerd met eiwitten die eveneens geassocieerd zijn met SLE, waarbij een computermodel wordt gebruikt om patiënten op basis van deze biologische factoren in verschillende groepen in te delen. Deze benadering resulteerde in drie duidelijke clusters van patiënten met verschillende kenmerken van ziekteactiviteit. Om de kenmerken van deze clusters te identificeren, werd 40-kleuren flowcytometrie gebruikt om specifieke celtypen in perifeer bloed te onderzoeken die deze gevonden clusters karakteriseren.
In Hoofdstuk 5 vergelijken we onze resultaten met andere studies en concluderen dat het bereiken van LLDAS een realistisch doel is voor cSLE. We stellen voor om biologische parameters toe te voegen aan behandelingscriteria, zoals IFN-I, om betere resultaten te behalen. De uitdaging blijft om deze benaderingen praktisch en betaalbaar te maken voor klinisch gebruik.